重症急性胰腺炎并发急性肾衰竭的危险因素研究进展

许 承，苏江林（综述），汤礼军（审校）

急性胰腺炎(AP)是由胰酶异常激活后释放大量炎性介质而引起的疾病，其病因大多是由胆道结石和过量的酒精摄入引起的。参考亚特兰大共识[1]，AP根据局部和全身并发症，分为轻度或重症急性胰腺炎(SAP)。SAP病死率相当高，从7%～47%不等[2-3]。SAP患者常伴有休克、腹膜炎、败血症、急性肾功能衰竭(ARF)和多器官功能不全综合征(MODS)[4]。MODS中，ARF仅位于肺功能衰竭之后，是SAP患者常见死亡原因之一。大量临床研究发现，并发ARF的SAP患者病死率可高达71%～84%[5]。基于以上认识，为了提高ARF对SAP患者死亡威胁的认识，以便尽早采取积极有效的针对性治疗，笔者就SAP并发ARF的高危因素做一综述。

1 SAP并发ARF的诊断

AP在临床上可根据症状、体征、血淀粉酶、脂肪酶等生化指标以及影像学检查结果而得以确诊。SAP的诊断标准是：（1）符合亚特兰大会议诊断标准[1]；（2）临床表现：持续性腹痛、呼吸困难以及休克；（3）影像学提示：胰腺实质坏死、胰腺假性囊肿形成或胰周脓肿形成；（4）Ranson评分≥3或APACHEⅡ评分≥8。ARF指SAP患者尿量＜400 ml/d，血清肌酐值＞177 μmol/L。临床以此为依据诊断并不困难，但应排除发生SAP之前就合并有肾小球肾炎、肾功能不全以及其他肾功能疾病者。

2 SAP并发ARF的危险因素

SAP的发病过程中有相当高的病死率，即使现代医学飞速发展并有大量关于SAP的研究，但是SAP相关性肾损伤的机制却未完全阐明。一些研究认为，炎性介质和细胞因子（如 TNF-a、IL-1、6、TGF、PLA2、TXA2、NO、内毒素等）在SAP相关性肾损伤中扮演重要的角色，并参与胰腺炎疾病发生的全部过程[6]。Zhang等[7]发现，肾脏在SAP早期就会发生损伤，主要是由于肾缺血和缺血再灌注引起的肾脏微循环障碍。也有研究显示，急性肾小管细胞自身凋亡是引起SAP相关性肾损伤的机制之一。

2.1 年龄 Compa觡y等[8]研究显示，＞69岁的高龄患者病死率高于69岁以下患者，认为高龄是SAP患者预后的一个独立危险因素。黄樱等[9]发现，MODS中，多并发ARF的高龄SAP患者病情更加危重(依据APACHEⅡ评分标准)。主要原因可能是老年人同时患有多种慢性疾病，且免疫力低下、脏器储备功能与心肺代偿均降低，如果SAP期间出现ARF，病死率将显著上升。因此，SAP并发ARF的高龄患者入院时应引起足够重视，把高龄作为早期的预警指标，积极治疗，以提高老年患者生存率。

2.2 低氧血症 低氧血症能够显著加重ARF的病程进展。Takase等[10]认为，存在于SAP患者微循环中的某种物质促进了细胞凋亡，并引起肾小管上皮细胞坏死。有研究发现，急性胰腺炎期间释放入血的淀粉酶能够破坏肾脏的微环境，导致肾脏的缺血和缺氧[11]。肾小管上皮细胞对低氧血症非常敏感，在缺氧期间能被轻易地损伤；低氧血症还可引起肾脏血管收缩和血容量减少，最终导致肾脏缺血损伤[12]。由此可见，改善微循环和提高氧分压可以改善肾脏的损伤，提高SAP患者的存活率。因此，临床上应随时警惕肾脏灌注不足和低氧血症的发生。一旦发生，须尽快提供一些呼吸支持来预防ARF。

2.3 腹腔间隔室综合征（ACS） ACS是SAP的严重并发症之一，且与患者的预后有显著的关系。研究发现，约30%～40%的SAP患者发展为ACS是因为胰腺后腹膜炎症、胰周组织水肿、胰周积液或腹胀，随后导致的肠道缺血、肠梗阻和肾衰竭引起的[13]。另有研究报道，ACS通常会累及心脏、肺和肾功能，随之发展为全身多器官功能障碍，在2 w内病死率可达10%～50%[14-15]。SAP患者的腹内高压程度与器官功能衰竭严重程度、ICU住院时间及病死率都有很大关系。腹内压增高使心输出量和心脏指数降低，肾动脉血供减少，导致肾小球、肾小管功能障碍，最后肾小球滤过率因为持续下降，出现血尿素氮升高、肌酐清除率下降、少尿、无尿等肾功能衰竭的症状[16]。腹内高压还可损伤肠黏膜屏障功能，致使肠内毒素吸收及细菌移位而进入血液循环，产生全身炎症反应综合征（SIRS）与MODS[17]。目前ACS的主要治疗方式是通过手术减压来增加心输出量和肾灌注。

2.4 APACHEⅡ评分 APACHEⅡ是常用来评估SAP严重程度以及患者死亡风险的评分标准之一。亚特兰大标准推荐APACHEⅡ≥8分作为SAP的预测值[1]。金梦等[18]认为，APACHEⅡ评分对疾病的严重程度和病死率有较好的预测价值，并推荐APACHEⅡ≥10分作为SAP的诊断临界值。APACHEⅡ评分的优点是能够在患者入院后24 h内进行评估，还可以对每天的情况进行评估。APACHEⅡ评分在入院时最能反映SAP患者的预后，已证实APACHEⅡ评分与SAP患者器官功能衰竭和全身并发症的发生率呈正相关。因此，当APACHEⅡ评分≥8分时，要特别注意肾衰竭和全身其他并发症的发生，应提前采取防治措施。

2.5 慢性肾脏病史 既往有肾脏疾病史是SAP合并ARF的一个重要危险因素。可能与慢性肾病史的患者具有较低的肾功能有关[19]。因此，在合并有慢性肾病史的SAP患者中，临床医师应该避免使用有肾毒性的药物或物质，如β-内酰胺抗生素、氨基糖苷类、具有肾毒性的中草药、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、非甾体抗炎药和造影剂等。

2.6 腹腔大出血 宋自昌等[20]研究发现，SAP合并ARF的患者中，腹腔大出血是导致患者死亡的主要因素之一。腹腔大出血导致血流动力学不稳定，造成全身循环血量不足，肾血流量减少。坏死胰腺释放的抑制心肌收缩的细胞因子，会加重肾灌注压力，使肾血流量减少，而肾缺血和缺血再灌注引起的肾脏微循环障碍，最终会引起ARF的发生。

2.7 急性呼吸窘迫综合征 辛可可[21]把SAP合并ARF的患者与同期收治未合并ARF的SAP患者比较发现，急性呼吸窘迫综合征是导致患者死亡的重要原因。国外研究也发现[22]，SAP患者可能会出现急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征。在机体缺氧的情况下，大量炎性介质和细胞因子会被变性坏死的细胞释放，导致炎症反应加重，进而引起MODS和ARF的发生。

2.8 胰腺和继发感染 胰腺感染时，体内高浓度的炎性介质和细胞因子参与SIRS，是造成多器官功能损害的重要因素，且这些炎性递质、细胞因子与SAP患者的预后有密切的关系[23]。当继发全身感染而出现相关并发症时，SAP患者的病死率将显著上升。SAP全身感染细菌来源目前比较认同的是“肠道细菌易位学说”[24]，在AP的早期阶段，局部或全身炎症反应以及低血容量性休克，导致肠道通透性增加，进而引起细菌易位。来自肠道菌群所产生的毒素在肠屏障损伤后进入血液循环，可引起脓毒血症和MODS[25]。SAP患者一旦并发感染，预后差，病死率上升，应立即采取控制感染源的措施以及应用抗生素治疗。研究发现，尽早开始肠内营养可以促进胃肠道动力的恢复，保持肠道屏障的完整性，减少肠道功能上的损害，还能够阻止肠道细菌移位和内毒素的吸收，对于治疗SAP尤为重要。

2.9 SIRS持续时间 研究发现，SIRS的持续时间与AP严重程度呈正相关[26]。SAP患者死亡的最直接原因是MODS的发生，而SIRS是导致MODS的病理生理基础。AP时，胰酶可以进入血液，刺激白细胞产生炎性介质。而释放的炎性介质可触发炎性级联反应，进入恶性循环状态，导致SIRS发生，最终致使全身多器官损伤。可见SIRS持续时间越长，炎症反应造成的恶性循环就会持续进行，所以，必须及时采取有效地控制手段来终止其反应的继续。

2.10 多因素联合 SAP患者常发展为MODS，SAP并发ARF的发生也可能是多因素共同作用的结果。患者如合并多个高危因素，则ARF的风险自然增加。可见合并多个危险因素的患者病情更加凶险，应积极开展多学科协作综合治疗。

3 小结

在SAP发病过程中，导致ARF发生的危险因素众多。比较确定的危险因素包括；高龄、低氧血症、腹腔间隔室综合征、APACHEⅡ评分增高、慢性肾脏病史、腹腔大出血、急性呼吸窘迫综合征、胰腺和继发感染等。由于SAP发生时，早期SIRS可导致毛细血管渗漏，使机体组织液分布异常而大量渗入第三间隙，最终造成全身循环血量严重不足，因此，在SAP早期积极补充血容量，进行液体复苏尤为重要。SAP患者住院期间应避免使用具有肾毒性的药物，特别是一些肾毒性的抗生素。SAP常伴随严重的机体内环境紊乱，并且患者处于应激及高分解代谢状态，积极改善内环境紊乱并维持其稳定，以及早期开始肠内营养对预后都有明确的意义。当出现ACS时，国际上通常推荐尽早剖腹手术以降低腹内压，及时手术能逆转ACS引起的ARF，改善预后并降低病死率。SAP并发ARF时，当前推荐连续性肾脏替代治疗(CRRT)，CRRT具有超滤耐受性，可以用于治疗血压不稳定的ARF，对氮质血症有良好的效果。今后在明确SAP并发ARF的诊断及其机制的同时，还应对其危险因素进行总结，加深对SAP相关肾损害的认识，以便早期进行干预性治疗。

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