IL-19在炎症性疾病中的作用机制与研究进展*

王锟琨　综述　万春　文富强　审校

(1.四川大学华西临床医学院， 四川 成都 610041； 2.四川大学华西医院呼吸内科，四川 成都 610041)

白细胞介素-19(interleukin-19,IL-19)是IL-10超家族中的成员，由Gallagher等[1]于2000年首次发现并克隆测序。IL-19与IL-10有21%的氨基酸同源性[2]，并且基因都由5个外显子和4个内含子组成，在序列和结构上十分相似。尽管IL-19与IL-10在结构上极为相似，但它们的作用却各不相同。作为众所周知的抗炎细胞因子，在哮喘[3]、慢性鼻鼻窦炎伴鼻息肉[4]以及呼吸道合胞病毒性细支气管炎[5]等呼吸系统疾病中，IL-10均作为有效的抗炎细胞因子发挥保护作用；在急性呼吸窘迫综合征中，IL-10通过下调促炎因子如IL-6和TNF-α的表达或诱导巨噬细胞M2极化发挥其抗炎作用[6]。IL-19主要在活化的单核细胞、T/B淋巴细胞和巨噬细胞等免疫细胞中表达，其次在角质形成细胞、上皮细胞、血管内皮细胞和平滑肌细胞以及神经胶质细胞等非免疫细胞中表达[2,7-11]，参与多种疾病的发生发展过程，与组织器官的炎症反应和损伤修复密切相关。细胞因子如粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony stimulating factor，GM-CSF)、IL-6和肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor-α，TNF-α)等可以刺激单核细胞产生IL-19[1,12]；此外，脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)可通过刺激细胞Toll样受体4(Toll-like receptors 4，TLR4)激活MyD88信号通路，从而诱导单核细胞IL-19表达上调[13]。研究表明IL-19不与IL-10共用受体，而是与IL-20Ra/IL-20Rb异二聚体受体复合物结合后通过STAT1和STAT3等信号传导分子发挥生物效应[2,13-15]。上述研究提示IL-19参与了多种炎症反应调节进程，在炎症反应中可能发挥了重要作用。国内外学者就IL-19在不同炎症性疾病中的作用及机制、作为预后评价指标及潜在治疗靶点的可行性做了不少研究，现就IL-19在心血管系统、呼吸系统、皮肤、神经系统等不同系统常见炎症性疾病中的作用及研究进展做一综述。

1　IL-19与心血管系统疾病

目前认为，炎症反应在心血管系统疾病发病中发挥着重要作用，IL-19参与了多种心血管系统疾病的炎症反应，目前研究较多的是关于IL-19在动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)中的抗炎作用，主要通过调控血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cell，VSMC)和巨噬细胞的功能实现。IL-19一方面通过激活STAT3信号传导通路诱导细胞信号传导抑制因子-5(suppressor of cytokine signaling，SOCS5)表达增加，使其通过结合信号中间体、蛋白激酶和受体链上的酪氨酸磷酸化残基发挥其信号抑制作用从而减轻血管的损伤反应[16]；另一方面通过上调血管平滑肌细胞中血红素加氧酶-1(hemeoxygenase-1，HO-1)的表达减少细胞中活性氧(reactive oxygen species，ROS)的产生，从而减轻局部炎症反应及组织损伤[17]。除此之外，IL-19还能通过抑制肌球蛋白轻链(myosin light chain，MLC)和细胞骨架调节蛋白HSP27的磷酸化、丝切蛋白的去磷酸化以及抑制单体GTP酶Rac1和Rho A的活性来降低细胞运动相关蛋白的功能以减少VSMC的迁移[18]。M1巨噬细胞常由促炎细胞因子诱导并在动脉粥样硬化炎症进展中起主要作用，M2巨噬细胞被认为与抗炎和修复有关，主要参与抑制AS的炎症反应[19]。IL-19能够减少巨噬细胞聚集，并可将巨噬细胞极化为M2表型，同时减少M1巨噬细胞标志物的表达[20]。胆固醇累积为AS炎症反应中一个重要的组成部分，IL-19可诱导巨噬细胞抗炎转录因子过氧化物酶体增殖物激活受体-γ(peroxisome proliferator-activated receptor-γ，PPAR-γ)的表达，进一步通过清道夫受体和外排蛋白调控巨噬细胞对胆固醇的摄取[20-21]。因此，IL-19能够通过影响巨噬细胞的分化及其对胆固醇的摄取起到抗炎的作用。2017年最新研究发现，IL-19能够上调VSMC中miR133a的表达，降低VSMC上低密度脂蛋白受体结合蛋白1(low density lipoprotein receptor adaptor protein 1，LDLRAP1)的表达，进一步降低氧化性低密度脂蛋白(oxidized LDL ，ox-LDL)的摄取，显著减少胆固醇在VSMC的沉积[22]。

IL-19在AS中作用的另一个重要的靶细胞是内皮细胞(endothelial cell，EC)。IL-19 能使编码内皮细胞粘附分子(如ICAM-1、VCAM-1)的mRNA稳定性下降，进一步通过减弱白细胞-内皮细胞的相互作用来抑制血管平滑肌的炎症反应[23]。IL-19还可通过p44/42 MAPK途径促进血管内皮细胞有丝分裂、扩散和迁移，从而促进微血管形成[24]，有利于受损组织的修复。但是有研究表明在Ⅱ型糖尿病患者中，长期高血糖刺激内皮细胞，增加了IL-19的表达，导致局部炎症并加速血管内皮损伤和动脉粥样硬化的发生[25]，说明IL-19在心血管疾病炎症调节中的作用机制较为复杂，还需要更多的研究来证实。此外，在对自身免疫性心肌炎大鼠模型发病机制的研究中发现，IL-19及其受体在疾病急性期出现表达高峰，说明其在急性炎症反应中具有重要作用[26]。总之，IL-19通过多种途径参与了AS等心血管疾病炎症反应的发生发展过程，IL-19是否可作为AS等心血管疾病未来的治疗方向之一值得进一步探索。

2　IL-19与呼吸系统疾病

就现有的研究而言，在呼吸系统疾病炎症反应中，IL-19主要通过影响Th1/Th2细胞平衡来发挥其促炎作用。众所周知，Th1细胞主要分泌干扰素(IFN-γ)、TNF-β等介导细胞毒性免疫反应，而Th2细胞主要分泌IL-4、IL-10等刺激B细胞增殖分化，产生IgG及IgE等免疫球蛋白参与体液免疫。有研究发现，哮喘患者气道上皮细胞、肺黏膜上皮细胞及浸润的免疫细胞中高表达的IL-19及其受体复合物可通过激活T细胞促进Th2细胞因子产生，而Th2细胞因子IL-4、IL-13联合IL-17A可通过STAT6通路正反馈上调IL-19的表达，同时IL-4、IL-13可增加IgE的产生以及嗜酸性粒细胞的趋化；IL-19还可通过结合其特异性受体激活STAT1、STAT3通路使气道具有高反应性而促进哮喘的炎症反应发生[27-29]。

在慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)的临床研究中发现，支气管上皮细胞可能由于腺苷A2B受体被激活而被诱导释放IL-19，后者进一步诱导单核细胞产生TNF-α，从而参与COPD的气道炎症反应发生[30]。对变应性鼻炎及慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉的研究表明，IL-19同样促进Th2细胞分化并产生细胞因子促进炎症反应的发生发展[31]。上述研究表明，IL-19在呼吸系统疾病中具有促进炎症反应的作用，并且还需要开展更多的研究以探索IL-19在呼吸系统炎症性疾病中的作用机制，并寻找基于IL-19的干预靶点。

3　IL-19与皮肤炎性疾病

银屑病为一种慢性炎症性皮肤病，研究发现患者皮损处及外周血中IL-19水平明显升高，并与IL-17A协同上调IL-1β、IL-20、IL-23p19、CXCL1、CXCL8和CCL20等促炎症介质的表达。皮损处IL-19水平升高尤其明显，甚至可达正常皮肤的1000倍，而经过有效治疗后其表达水平随临床症状的改善而逐渐下降[32]，暗示循环中IL-19水平的降低可能对于选择特异性抗银屑病疗法及监测疗效有重要意义。

与上述促炎症作用相反，IL-19可通过上调CD8+ T细胞和成纤维细胞中的角质细胞生长因子(keratinocyte growth factor，KGF)促进皮肤伤口愈合，利于炎症反应的消除[33]。研究发现在皮肤金黄色葡萄球菌感染中，金黄色葡萄球菌通过分泌α-toxin促进感染后的角质形成细胞表达IL-1β，从而诱导IL-19的表达，而IL-19通过IL-20Rb受体信号传导反过来抑制IL-1β产生，减轻皮肤炎症反应[34-35]。除单一地促进或抑制炎症反应的作用外，IL-19的作用还可能相互矛盾。IL-19以协同的方式增加IL-17A对抗细菌蛋白BD2、BD3和S100A7表达的上调，以增强角质形成细胞的抗菌能力从而提高抗感染能力，但是IL-19亦可抑制皮肤产生IL-17A，从而增加皮肤对MRSA的易感性[32]。由此可见，IL-19在皮肤炎症反应中的作用复杂多样，可能与疾病以及病变组织的特异性或不同机体的自身调节有关，而具体在何种因素影响下具有何种作用，还有待进一步研究。

4　IL-19与其他炎症性疾病

在中枢神经系统感染中，病原体及其抗原成分包括LPS、Poly I:C以及鞭毛蛋白分别与其受体TLR4、TLR3、TLR5结合诱导神经胶质细胞上调IL-19表达，以自分泌方式对神经胶质细胞起负性调节作用而抑制促炎因子的表达[10-11]。在局灶性脑缺血及急性颅脑损伤等中枢神经系统非感染性疾病中，IL-19分别通过减少白细胞趋化及介导HSP70合成增加发挥抑制炎症、保护脑组织的作用，且IL-19水平可提示颅脑损伤脑组织炎症反应严重程度，在是否能够作为患者预后评价指标方面有重要研究价值。

结肠炎模型小鼠IL-19基因敲除后，循环IgE水平和嗜酸性粒细胞数显著升高，炎性肠段中促炎因子IL-1β及主导Th2免疫反应的细胞因子IL-4转录增加，同时白细胞趋化因子G-CSF、CXCL1表达增加，而抗炎因子IL-10转录减少，小鼠结肠炎明显加重，表明IL-19在Th2免疫反应介导的结肠炎中具有保护作用[38]，提示IL-19可能作为结肠炎症的一个潜在治疗靶点。研究中发现IL-19基因敲除后Th2细胞因子IL-4转录增加，与前述呼吸系统等疾病中IL-19促进Th2细胞因子表达结果不同，可能是由于不同疾病的特异性所致，或需要进一步研究证实。

在脓毒性休克患者中，IL-19可直接或间接通过诱导中性粒细胞趋化、促进中性粒细胞迁移和延迟中性粒细胞凋亡而加重炎症反应；还可诱导肺上皮细胞凋亡以及肝细胞产生ROS，促进炎症反应及组织损伤，且上述作用可被抗IL-19单克隆抗体明显抑制。IL-19是内毒素休克发病机制中的重要分子，因此可能是内毒素休克的另一个治疗靶点，也是评估疾病发病机制的参照物。

5　小结与展望

综上所述，IL-19在多种疾病炎症反应中均具有重要作用。除在Th1/Th2免疫平衡中影响Th2免疫应答外，在中枢神经系统感染以及AS的VSMC中IL-19均能诱导SOCS表达起到抑炎作用[10，16]；在哮喘以及银屑病患者中IL-19能协同IL-17A上调炎症介质的表达而起到促炎作用[27,32]。IL-19在不同疾病炎症反应中还可能通过多种作用机制起到抑炎或促炎作用，因此还需要进行更多研究深入探讨，以期寻找基于IL-19的可能的疾病治疗方向或干预靶点。