2018年NCCN指南更新版胆囊癌诊治进展述评*

耿智敏　汤朝晖

(1. 西安交通大学第一附属医院肝胆外科，陕西 西安 710061； 2.上海交通大学医学院附属新华医院普通外科，上海 200092)

胆囊癌(gallbladder cancer,GBC)是起源于胆囊黏膜上皮细胞的恶性肿瘤，是胆道系统最常见的恶性肿瘤，发病率居消化道恶性肿瘤第六位[1]。近年来全球发病率有上升趋势，尤其以印度、智利和中国为著[2]。胆囊癌具有高度的异质性，侵袭性强，发病隐匿，早期诊断困难，易发生淋巴转移，根治性切除率低，缺乏有效的综合治疗手段，治疗效果极差，严重威胁公众健康水平。

美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)制定的《肿瘤临床实践指南》是基于高质量及最新的循证医学研究证据所制定的临床诊疗建议，为临床医生提供了规范化的循证医学支持。2018年2月14日NCCN发布了2018年V1版指南(以下简称“新版指南”)，相比2016年V1版指南(以下简称“旧版指南”)， “新版指南”对胆囊癌进行了多方面的补充和完善。本文就“新版指南”对胆囊癌诊治进展做一述评。

1　NCCN胆囊癌指南更新内容

1.1术中发现的意外胆囊癌胆囊癌的早期发现和诊断相对比较困难，早期胆囊癌通常大多是在术中或术后胆囊病理检查时意外发现[3]。对于术中和术后发现的意外胆囊癌，首先应当确定肿瘤分期，根据TNM分期施行相应的根治手术。旧版指南仅建议术中胆囊冰冻切片检查，即根据T分期考虑扩大的胆囊癌根治术；新版指南增加了可疑淋巴结的冰冻切片检查，即增加了N分期，分期更为全面准确，对手术的方式和范围指导意义更大。如术中发现胆囊癌，未做根治性切除，术后再评估检查，新版指南由“增强CT/MRI，胸部CT”更新为“腹部/盆腔多时相增强CT/MRI，胸部CT+/-增强”评估更为全面。对于评估可切除者，手术方式由“胆囊切除+肝脏侵犯肿瘤整块切除+淋巴清扫±胆管切除”更新为“胆囊切除+肝脏侵犯肿瘤整块切除+淋巴清扫±根据肿瘤侵犯决定胆管切除”，对于是否联合胆管切除更为具体。对于评估不可切除者，新版指南治疗方案添加了“微卫星不稳定性(microsatellite instability, MSI)检测”；修改“氟尿嘧啶化放疗”为“EBRT同步氟尿嘧啶化疗”；增加了放疗选项；此外新增哌姆单抗(Pembrolizumab) 治疗微卫星不稳定性高 (MSI-H)的肿瘤。

1.2术后病理检查发现的意外胆囊癌由于各种原因，部分患者术中未能及时发现肿瘤，术后病理检查确诊胆囊癌。此时，外科医生应复习手术记录细节，回顾胆囊切除是否完整，有无转移的迹象、病变位置以及其他相关信息。并与病理医生沟通，复习病理报告，评估T分期、胆囊管切缘和其他切缘有无癌残留，为再次根治手术准备。对于意外胆囊癌二次术前检查评估，指南均建议多学科联合诊疗(multidisciplinary treatment,MDT)。对于病理检查报告提示胆囊癌为T1a期、手术切缘阴性，指南均建议观察，无需再次根治手术。对于T1b期以上意外胆囊癌，二次术前检查评估新版指南在“增强CT/MRI，胸部CT，腹腔镜探查分期”基础上增加了“腹部/盆腔多时相增强CT/MRI，胸部CT+/-增强”。治疗方案同术中发现意外胆囊癌。新版指南同时增加了意外胆囊癌胆囊管淋巴结阳性者的处理，术前影像学检查评估包括腹部/盆腔多时相增强CT/MRI，胸部CT+/-增强，腹腔镜探查分期，增加了MSI检测。患者二次术前建议新辅助化疗，化疗方案包括氟尿嘧啶为基础或吉西他滨为基础的方案；鼓励参加临床试验。

1. 3术前影像学检查发现的胆囊占位性病变对于影像学检查发现的胆囊占位性病变，术前应结合胸部、腹部和盆腔的横断面成像检查进行分期。新版指南术前检查评估在“病史/体格检查，增强CT/MRI，肝功能检查，胸部CT，外科评估，剩余肝脏评估，CEA、CA19-9检测，腹腔镜探查分期”基础上增加了“腹部/盆腔多时相增强CT/MRI，胸部CT+/-增强”。CEA和CA19-9是基线检查，不能确定诊断。新版指南建议对于胆囊癌侵犯肝脏和/或淋巴结转移的局部进展期胆囊癌，可以考虑新辅助化疗。对于评估可切除者，手术方式和范围同前；对于评估不可切除者，新版指南在原活检基础上增加了MSI检测。治疗方案增加了EBRT同步氟尿嘧啶化疗；增加了放疗选项；新增了一个治疗选项：哌姆单抗(Pembrolizumab)，仅用于 MSI-H的肿瘤。

1.4胆囊癌合并黄疸胆囊癌一旦出现黄疸通常预示预后较差，术前需要详细的外科评估。尽管黄疸是切除的相对禁忌症，在经验丰富的专科中心，部分经过筛选的患者可以尝试根治性切除[4-6]。术前检查评估与包块型基本相同，增加了胆道造影检查，首选MRCP，只有在同时有治疗需求时才选择ERCP/ PTC，去除了剩余肝脏评估，外科评估建议MDT。术前检查新版指南增加了“腹部/盆腔多时相增强CT/MRI，胸部CT+/-增强”。评估可切除者，术前需胆道引流减黄，手术方式和范围为“胆囊切除+肝脏侵犯肿瘤整块切除+淋巴清扫+胆管切除”。新版指南建议术前新辅助化疗，证据级别2B，化疗方案可选择氟尿嘧啶为基础吉西他滨为基础的方案；或参加其他临床试验。评估不可切除者，新版指南在原活检基础上增加了MSI检测，其余治疗方案同胆囊占位性病变。

1.5胆囊癌合并远处转移胆囊癌一旦出现远处转移，则只能姑息治疗。建议对于不可切除患者术前详细评估，通过活检确定诊断。因多数患者合并胆道梗阻，指南建议胆道引流减黄，原则上减黄后才能进行化疗[5]。建议减黄后复查CA19-9。化疗可采取吉西他滨/顺铂联合方案；其他吉西他滨为基础或氟尿嘧啶为基础或的方案；参加临床试验；最佳支持治疗。新版指南增加了活检基础上MSI检测。新增了一个治疗选项：哌姆单抗(Pembrolizumab) ，仅用于 MSI-H的肿瘤。

1.6术后辅助治疗及监测术后辅助治疗是延长胆囊癌患者生存时间，降低肿瘤复发的重要手段。旧版指南推荐胆囊癌切除术后，除外T1a或T1b,N0患者，其余建议氟尿嘧啶化放疗或氟尿嘧啶或吉西他滨化疗，或观察。如果临床需要，建议术后2年内每6个月复查影像检查，然后每年1次到5年。同时检测CEA和CA19-9。对于复发患者，应按前述指南内容重新检查评估及相应治疗。

新版指南根据切缘有无癌残留及N分期采取不同的辅助治疗，更注重个体化治疗。对于切缘阴性(R0)，区域淋巴结阴性或切缘原位癌，建议如下：观察；氟尿嘧啶化放疗；以氟尿嘧啶为基础或以吉西他滨为基础方案化疗；参加临床试验。对于切缘阳性(R1)或肉眼残余病灶(R2)或区域淋巴结阳性，建议氟尿嘧啶化放疗，然后行额外的氟尿嘧啶为基础或以吉西他滨为基础的方案化疗；氟尿嘧啶为基础或以吉西他滨为基础化疗+/-氟尿嘧啶化放疗；参加临床试验。术后监测同前。

2　AJCC第八版胆囊癌TNM分期更新内容

指南同时更新了第 8 版 AJCC 癌症分期系统，胆囊癌主要更新内容如下：①对T2 期胆囊癌进行细分，将腹腔侧肿瘤分期为T2a期，肝脏侧为T2b期。当无淋巴结转移时，前者为IIA期，后者为IIB期，证据等级Ⅱ级。②将原先按淋巴结转移部位划分N分期改为按转移性(阳性)淋巴结数目划分，1～3枚淋巴结发生转移定义为N1期，≥4枚淋巴结转移定义为N2期。为了准确判断 N 分期，建议最少检出淋巴结数目为 6枚，证据等级Ⅲ级[7-8]。

来自国际多中心的一项研究结果显示，T2期肿瘤位于肝脏侧的患者(T2h)较位于腹腔侧的患者(T2p)具有更高的血管侵犯(51%/19%)、神经浸润(33%/8%)及淋巴结转移(40%/17%)，3年及5年生存率分别为52.1%/73.7%及42.6%/64.7%，而T1及T3期患者无差异。多因素分析显示，肿瘤位于肝脏侧是T2期胆囊癌患者的预后独立因素。根治性切除术后T2h及T2p的肝脏复发率及远处淋巴转移率分别为23%/3%及16%/3%[9]。该研究为T2期胆囊癌划分为T2a及T2b提供了有力的循证医学证据。

虽然AJCC第7版中依据阳性淋巴结解剖学位置进行的N分期是现行最为广泛接受的淋巴结分期方法，然而针对部分淋巴结(胰周淋巴结、腹腔干淋巴结)的归属，JSBS分期系统与TNM分期系统中针对淋巴结分站划分等的争议[10-11]，AJCC N分期对于预后的评估价值一直存在争议。近年来逐渐提出了阳性淋巴结数目(number of metastatic lymph nodes, NMLN)、阳性淋巴结率(Lymph Node Ratio，LNR)及阳性淋巴结对数发生比(The Log Odds of metastatic LN，LODDS)，这3项指标用于评判淋巴结状态，与传统的N分期仅注重转移淋巴结的位置不同，此3者均考虑了转移淋巴结的数量，其中LNR及LODDS同时也考虑到了清扫所得阴性淋巴结数量。NMLN是近年来较为受到重视的淋巴结分期指标[12-13]。多项研究已证实，NMLN为影响胆囊癌根治性切除患者预后的独立危险因素[14-16]，且近年来研究中所得NMLN截点均为4[12-14]。当阳性淋巴结≥4 枚时定义为N2期，其意义等同于原分期中转移至主动脉旁、腔静脉旁、肠系膜上动脉和/或腹腔动脉干周围淋巴结，这意味着部分原分期为N1期的病人可能被重新划分为N2期，肿瘤分期将由ⅢB期变为ⅣB期，更好地体现了胆囊癌一旦发生淋巴结转移，预后极差的生物学特点。同时这种按转移性淋巴结数目分期的方法具有更好的临床实用性和可重复性。

3　胆囊癌诊治进展

3.1术前可切除性评估术前可切除性的全面评估不仅影响胆囊癌治疗方式的选择及预后，避免无效的姑息性探查手术，并且可以有效地降低术后肝功能不全等并发症。新版指南术前评估检查更为全面，体现在：①无论是意外胆囊癌或术前怀疑的胆囊癌，术前检查新版指南均更新“增强CT/MRI，胸部CT”为“腹部/盆腔多时相增强CT/MRI，胸部CT+/-增强”，评估更为全面。②根据胆囊癌的不同部位和表现，检查重点不同。针对胆囊占位性病变，术前强调剩余肝脏体积的评估；针对合并黄疸的胆囊癌，强调胆道侵犯的评估。③强调多学科联合诊疗(MDT)在术前评估的重要性。④因为胆囊癌淋巴转移非常常见，术前应当仔细评估有无淋巴结转移，尤其是肝门部、胃左及腹主动脉-腔静脉区域。PET-CT对于评估区域性淋巴结转移敏感性有限，但特异性较高，当CT/MRI有可疑发现时，应当考虑行PET-CT检查[17-18]。但前瞻性试验并未推荐术前常规PET-CT检查。

3.2手术方式和范围改进根治性手术切除目前仍然是胆囊癌患者的唯一有效治疗手段，手术方式的选择应基于胆囊癌的TNM分期。胆囊癌的基本术式为胆囊切除+肝脏侵犯肿瘤的整块切除+淋巴清扫，肝脏切除的目的是达到R0切除，范围通常包括IVb+V段切除，根据肿块侵犯肝脏的范围必要时行扩大肝切除术；根据胆管侵犯情况决定是否联合胆管切除，目的是做到R0切除，常规为了清扫淋巴而切除胆管不仅增加了并发症发生率，并未改善预后[19-20]。

3.2.1第8版 AJCC 癌症分期系统主要更新内容为对T2 期胆囊癌进行细分，将腹腔侧肿瘤分期为T2a期，肝脏侧为T2b期。循证医学证据表明，T2a期和T2b期预后不同，因此手术方式和范围也应作出相应调整。韩国一项多中心回顾性研究结果显示，192例T2期胆囊癌行根治性切除(R0/R1)，T2p(腹腔侧)患者5年生存率高于T2h(肝脏侧)患者(84.9%/71.8%)。T2h组中，根治性胆囊切除(联合肝脏切除+淋巴清扫)患者5年生存率高于未联合肝脏切除患者(80.3%/30.0%)，肝切除的范围(楔形切除/IVb+V段切除)对预后无影响；T2p组中，是否联合肝切除及淋巴清扫的范围对患者预后无影响。因此，对于T2期胆囊癌肿瘤位于肝脏侧(胆囊床及颈部)建议联合行肝切除，腹腔侧肿瘤无需联合肝切除，仅行根治性胆囊切除加淋巴清扫即可[21-22]。

3.2.2淋巴转移为胆囊癌最常见的转移方式在T3～T4期患者中淋巴转移率可高达60%～80%[23-25]。淋巴清扫是胆囊癌根治性手术的重要组成部分，清扫的程度、范围及数目亦是影响患者预后的重要影响因素。胆囊癌的区域淋巴结定义为沿胆总管、肝动脉、门静脉和胆囊管分布的淋巴结[11]。指南推荐的淋巴结清扫范围包括肝门部、肝胃韧带及十二指肠后所有的区域淋巴结。第8版 AJCC 癌症分期系统中，一个重要更新即为胆囊癌N分期从既往的按位置划分改为按转移性(阳性)淋巴结数目划分，建议最少检出淋巴结数目为 6 枚，这一更新建立在大量的循证医学证据上[26-28,14]。大量资料表明，对T1b以上的胆囊癌，D2区域淋巴结清扫较D1能更大程度地保证R0切除，从而提高病人存活率，且D2与D1淋巴结清扫术后并发症并无明显差异[29]。同时D2清扫能更加明确胆囊癌的N分期，对预后评估提供帮助。

3.3新辅助治疗进展新版指南提出了新辅助治疗的建议和化疗方案，即在以下3种情况：①术后发现的意外胆囊癌，胆囊管淋巴结阳性；②胆囊癌合并黄疸，经术前评估可切除者；③局部进展期胆囊癌(胆囊癌侵犯肝脏和/或淋巴转移)可考虑新辅助化疗。新辅助化疗方案可选择以氟尿嘧啶为基础或吉西他滨为基础的化疗方案。目的是经过化疗后降期，提高R0切除率，同时可以筛选病例，排除肿瘤进展过快的患者，避免无效的探查手术。这一更新体现了肿瘤综合治疗的理念，是对指南的重要补充和更新。

现有胆囊癌新辅助化疗后进行根治性切除的报道，也证实了新辅助化疗的可行性。Sirohi等[30]的研究显示，进展期胆囊癌患者采用吉西他滨+顺铂/奥沙利铂行新辅助化疗，总化疗有效率为67.5%(25/37例)，手术切除的患者46%切缘达到R0，手术治疗组中位生存期显著高于未手术组，无进展生存期分别为25.8和5.6个月。而Engineer等[31]对无法切除的进展期胆囊癌患者行新辅助放化疗后，在没有扩大手术范围的情况下50%的患者达到了R0切除，5年生存率>40%。印度一项回顾性研究共纳入21例经术前评估无法手术切除的进展期胆囊癌患者，经吉西他滨和5-Fu新辅助化疗3～6周期后，其中14例(66.7%)患者进行了根治性手术，切缘为R0(1组)，7例患者无法手术切除(2组)，1组和2组术后生存期分别为42.8个月和6.6个月[32]。此外，一些个案报道也表明术前化疗能使部分患者从中获益[33]。

由于早期诊断困难，临床上面对的大多数是进展期胆囊癌，如何提高该部分患者的疗效是我们面临的主要问题。如何使无法手术切除的进展期胆囊癌患者经过治疗降期，从而获得根治性手术切除，是提高胆囊癌整体预后的关键。新辅助化疗在乳腺癌等肿瘤已取得良好效果，相信随着胆囊癌化疗疗效的进一步提升，新辅助化疗对胆囊癌患者特别是进展期患者的预后改善意义更大。

3.4辅助治疗进展胆囊癌的辅助治疗包括切除术后的辅助治疗和不可切除患者的综合治疗，近年来肿瘤多学科联合的综合治疗模式(如放疗、化疗、分子靶向治疗及生物免疫治疗等)为探索提高晚期胆囊癌患者疗效提供了新的手段。

由于胆囊癌的高度异质性，既往普遍认为胆囊癌对化疗不敏感，导致化疗进展较缓慢。随着胆囊癌基础研究、药物敏感性及耐药研究的不断深入，胆囊癌的辅助治疗得到了较大进展。指南推荐的化疗方案主要有：吉西他滨/顺铂联合方案；其他吉西他滨为基础或氟尿嘧啶为基础的方案，氟尿嘧啶化放疗。一项包括410例患者的多中心随机Ⅲ期临床试验(ABC-02)表明，顺铂+吉西他滨组与吉西他滨组中位生存期分别为11.7个月和8.1个月，中位无进展生存期分别为8个月和5个月，并且前者肿瘤控制率明显提高[34]。Eckel等[35]一项涉及2810例患者的荟萃分析表明，吉西他滨+顺铂或奥沙利铂是最有效的化疗方案，并推荐作为晚期胆道肿瘤患者的标准化疗方案。令人欣慰的是，新一代氟尿嘧啶类药物-替吉奥对胆囊癌的有效率可达45%，并且与其他药物联合应用时有效性增强，而毒副反应无明显增加[36]。2017年ASCO会议“胆道肿瘤的卡培他滨辅助治疗：BILCAP 随机研究(Abstract 4006)”结果表明，单药卡培他滨辅助治疗可延长胆道肿瘤术后患者中位 OS约1年，将卡培他滨作为辅助治疗可延长胆道肿瘤患者的OS，有望成为该部分患者的标准治疗方案[37]。

新版指南对于不可切除患者治疗方案增加了EBRT同步氟尿嘧啶化疗；增加了放疗选项。当使用EBRT、IMRT(适形调强放疗)和SBRT(立体定向放疗)时强烈建议使用图像引导放疗以提高治疗精确性，并减少治疗相关毒性。Wang等[38]对美国SEER-Medicare数据库1995～2005年1137例胆囊癌切除术后患者进行列线图建模分析，证实术后联合放化疗疗效优于单纯化疗。对于可切除的肝外胆管癌和胆囊癌患者，新版指南建议手术切除后使用常规三维适形放疗或IMRT进行EBRT治疗。放疗靶区包括局部引流淋巴结和瘤床。局部引流淋巴结靶区放疗剂量为：45Gy(1.8 Gy/f)；瘤床放疗剂量为：50～60 Gy(1.8～2 Gy/f)，根据切缘是否阳性确定具体的放疗剂量。对于不能切除胆囊癌，无论任何部位的肿瘤，都适于放射治疗(三维适形放疗、IMRT或SBRT)。胆道肿瘤的SBRT剂量一般为30～50 Gy(3～5 f)，具体的放疗剂量取决于正常器官受量的限制和潜在的肝功能。

3.5精准治疗崭露头角精准医疗是以患者肿瘤的基因组信息，结合蛋白水平和其他肿瘤特性，为患者进行诊断和制定最佳治疗方案，是以个体化治疗为基础发展起来的新型医学理念与医疗模式，生物医学及生物信息学研究的兴起使得对肿瘤患者进行精准诊断和个体化治疗成为可能。新版指南首次建议对不可切除的胆囊癌进行微卫星不稳定性( microsatellite instability，MSI)检测，新增了一个治疗选项：哌姆单抗(Pembrolizumab) 用于 MSI-H的肿瘤。派姆单抗是一种针对 PD-1/ PD-L1通路的单克隆抗体，靶向PD-1的单克隆抗体可以阻断PD-1与配体PD-L1的相互结合，从而使T淋巴细胞可以攻击肿瘤，行使抗肿瘤免疫功能。有限的临床试验数据支持在这种情况下(无法切除的肿瘤)使用哌姆单抗[39]。

MSI现在已经被公认为是恶性肿瘤形成的一个新机制，人们越来越关注MSI在恶性肿瘤中的临床应用价值。MSI已经成为近年来分子生物学研究的热点之一，对MSI的产生机制及其在肿瘤发生发展、早期诊断、个体化治疗、监测预后及复发等方面的研究已经取得了较大的进展。

美国FDA于2017年5月23日批准默沙东的 PD-1 单抗 Keytruda(Pembrolizumab)用于微卫星不稳定性高或错配修复缺陷实体瘤的治疗，成为首个按基因变异而非组织分类的抗肿瘤药物。其在涉及 149 例患者、15 种肿瘤的临床试验中，客观缓解率(ORR)为39.6%，其中直肠癌为 36%，其他 14 种癌症为 46%[40]。有研究显示，胆道系统的胆囊癌和肝外胆管癌有 5%为 MSI-H，肝内胆管癌及壶腹部癌有10%属于MSI-H亚型[41]。

其他正在研究的靶向抑制剂包括EGFR抑制剂、血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂、Her-2抑制剂、IDH-1抑制剂、MEK抑制剂及pan-FGFR抑制剂等[42-43]。由于胆道肿瘤的解剖部位各异及高度的异质性，肿瘤突变的靶点和频率在肝内胆管细胞癌、肝外胆管癌和胆囊癌有着显著不同的发生率，靶向治疗的结果并非完全令人满意。但靶向治疗已经崭露头角,激励着研究者继续努力细化胆道肿瘤解剖、分子、基因分型，开展临床试验寻找靶向治疗的敏感人群，从而为罹患胆管癌这类复杂而异质的肿瘤患者定制治疗方案。

4　小结与展望

NCCN指南是美国多学科专家根据临床依据及治疗经验达成的共识。2018年NCCN《胆囊癌临床实践指南》做了较多与时俱进的更新，具体体现在以下几方面：①AJCC分期T2期细化为T2a(腹腔侧)和T2b(肝脏侧)，N分期改为以阳性淋巴结数目(NMLN)作为分期标准。②术前检查评估更为全面。③手术方式和范围更为规范。④肯定了新辅助治疗的作用。⑤辅助治疗增加了放疗内容。⑥首次提出对无法切除肿瘤患者增加MSI检测，对MSI-H患者增加哌姆单抗治疗选择。

新版指南是建立在最新的循证医学证据基础上的临床指导，亦需要我们在今后的临床实践中去验证，同时应结合国内实际情况开展临床工作，使得在今后的指南更新中发出中国声音，并建立起符合我国国情的治疗指南。