锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐治疗骨质疏松症的研究进展

2018-02-12秦艳娥

西北药学杂志 2018年1期

秦艳娥,陈彪

(南宁市第一人民医院药学部,南宁 530022)

锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐(Technetium [99Tc] methylenedi-phosphonate,99Tc-MDP)注射液(云克)是我国自主研制成功的新药,其主要成分是锝[99Tc]经氯化亚锡还原后与亚甲基二膦酸盐形成的螯合物,具有抑制炎症反应与调节免疫、延缓和修复骨侵蚀、促进成骨等作用[1],目前广泛应用于治疗类风湿性关节炎、骨质疏松症,并具有较好效果,且长期使用毒性和不良反应较低。现对99Tc-MDP治疗OP的药理作用和临床应用研究进展进行总结。

1 药理学研究

骨是由钙离子和磷组成的结晶沉着于胶原形成的具有新陈代谢的活组织,由破骨细胞不断吸收旧骨和成骨细胞形成新骨的紧密偶联完成骨重建。骨质疏松的病因和危险因素包括骨吸收因素(性激素缺乏、活性维生素D缺乏和甲状旁腺激素(PTH)增高、细胞因子表达紊乱)、骨形成因素(峰值骨量降低、骨重建功能衰退)、骨质量下降及不良的生活方式和生活环境[2-3]。目前常使用骨密度(BMD)反映骨强度的高低和骨质量的好坏。

1.1抑制破骨细胞活性药代动力学方面99Tc-MDP具有稳定的P-C-P键,对骨组织有良好的靶向性,进入体内后被骨生成区和带有炎症的骨关节和软骨迅速摄取、蓄积[4]。在骨吸收期,99Tc-MDP通过细胞吞噬作用进入破骨细胞。研究[5-7]显示，99Tc-MDP通过多种途径干预破骨细胞骨吸收,影响破骨细胞的募集、分化和再吸收活性,并直接诱导细胞凋亡的通路。Gong W等[5]利用来源于C57BL/6小鼠的RAW 264.7巨噬细胞株和由骨髓衍生的巨噬细胞,建立破骨细胞生成的体外模型,研究了RANKL中一些关键因子的表达。研究显示,99Tc-MDP通过抑制RANKL诱导的MAPK信号通路[6]；实验发现，99Tc-MDP显著抑制破骨细胞的标志物CD51,TPACP、Cathepsin K 及MMP-9的表达,从而抑制破骨细胞生成[7]。

1.2影响细胞因子的表达骨量的保持不仅与破骨细胞吸收功能和成骨细胞功能的强弱有关,还与参与骨代谢的生长因子、细胞因子和全身激素的调控有关[8]。类风湿性关节炎的炎症滑膜组织可以产生大量的IL-1α(白细胞介素-1α)、IL-1β、IL-11和TNF-α(肿瘤坏死因子-α)等细胞因子,促进破骨细胞的生成、提高破骨细胞的活性和/或延长破骨细胞的存活期。其中,IL-1和TNF-α在类风湿性关节炎局灶性骨侵蚀的发病机制中尤为重要。穆荣等[9]一项前瞻性随机开放研究表明，99Tc-MDP可降低类风湿性关节炎患者血清中IL-1β和TNF-α等细胞因子水平,且与用药前相比差异有统计学意义(P<0.05)。

1.3促进骨形成骨的重建伴随人的一生。骨重建是破骨细胞和成骨细胞共同完成的旧骨退化,等量新骨取代骨组织的更新过程。骨吸收时破骨细胞清除旧骨的矿物质,骨形成时成骨细胞先形成类骨质并矿化形成新骨。99Tc-MDP通过降低DKK-1表达,调节Wnt信号通路促进成骨细胞活化增殖,从而促进骨形成[10-11]；通过降低MMP-3,抑制软骨及骨质破坏；通过修复骨显微结构,改善骨生物力学指标,改善骨强度[12]。另外,Zhao Y等[13]研究显示,与唑来膦酸相比,99Tc-MDP引起下颌骨坏死的风险很小,机制可能是99Tc-MDP不抑制Treg细胞表达水平和不激活Th17细胞表达水平。

2 临床应用

骨质疏松症(osteoporosis,OP)是一种以骨量降低和骨组织微结构破坏为特征,导致骨脆性增加和易于骨折的代谢性骨病[2]。按照病因可分为原发性和继发性两类。Ⅰ型原发性OP即绝经后骨质疏松症(postmenopausal osteoporosis,PMOP),发生于绝经后女性；Ⅱ型原发性OP即老年性OP,见于老年人。继发性OP的原发病病因明确,常由内分泌代谢疾病(如性腺功能减退症、甲亢、甲旁亢库欣综合征和1型糖尿病)或全身性疾病引起。

2.199Tc-MDP用于治疗原发性骨质疏松症

2.1.199Tc-MDP用于治疗绝经后骨质疏松症在骨重建过程中,IL-1、IL-6和TNF-α被认为是骨组织微环境中溶骨细胞因子网络中的关键成员。骨组织的高转换状态常伴随骨组织和外周血IL-1水平升高,与绝经后妇女雌激素水平降低和IL 表达失控相关[14]。IL-6 的主要作用是促进破骨性谱系细胞生成,是绝经后骨质疏松的重要致病因子。胰岛素生长因子(IGF)-Ⅰ、IGF-Ⅱ不仅能促进骨细胞有丝分裂,还能提高成骨细胞的分化功能,促进骨形成。绝经后骨质疏松患者IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ分泌减少,成骨细胞处于低分化状态,使体内骨吸收大于骨形成。张萌萌等[15]观察99Tc-MDP治疗102例绝经后骨质疏松患者骨代谢指标变化。使用99Tc-MDP治疗6个月患者骨密度增加,骨钙素(BGP)水平升高,IL-1和IL-6水平降低,IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ水平升高。研究结果显示，99Tc-MDP抑制骨丢失,提高成骨细胞活性,增加骨密度作用确切。杜以武等[14]研究纳入了明确诊断为绝经后骨质疏松的患者231名,99Tc-MDP治疗前及治疗12个月后,相关参数的变化显示2周后患者腰背疼痛及胫膝酸软症状明显缓解。1 个月后80%患者自述骨痛症状消失。治疗前血清BALP(特异性碱性磷酸酶)、TNF-α、BGP、IL-1和IL -6水平分别为15.98±4.62 ng·mL-1、2.51±0.52 mg·mL-1、6.57±1.83 ng·mL-1、0.65±0.13 pg·mL-1和128.95±21.39 ng·mL-1；治疗后12 个月血清BALP、TNF-α、BGP、IL-1 和IL-6水平分别为7.06±3.21 ng·mL-1、1.36±0.43 mg ·mL-1、5.19±1.51 ng·mL-1、0.33±0.08 pg·mL-1和92.17±25.76 ng·mL-1,与治疗前比较差异均有统计学意义(P<0.01)。治疗前后骨密度(BMD)差异有统计学意义(P<0.01)。研究显示,99Tc-MDP对骨生成区具有明显的导向性,可进入骨组织参与骨代谢调节,具有抑制破骨细胞活性、抑制骨丢失及增加BMD(骨密度)的作用。

2.1.299Tc-MDP用于治疗老年骨质疏松症老年骨质疏松症是一种骨量的减少、骨的结构紊乱和骨折危险度增加的疾病。既有骨量的变化,又有骨质(骨结构、力学性能)的改变[16]。高晓空[16]研究显示，使用鲑鱼降钙素联合钙剂治疗与99Tc-MDP联合钙剂治疗老年性骨质疏松3个月后,2组患者骨钙素水平均降低(P<0.05)、骨密度明显增强(P<0.05),骨质疏松引起疼痛症状明显缓解(P<0.05)；且2组间3项指标比较差异无统计学意义。潘卫民等[17]观察阿仑磷酸钠+钙剂+维生素D组和99Tc-MDP+钙剂+维生素D组治疗老年性骨质疏松症的临床疗效和安全性。结果显示,阿仑膦酸钠组、99Tc-MDP组2组治疗后腰背痛均有缓解,组间比较99Tc-MDP组止痛起效快,改善较为显著(P<0.05)。阿仑膦酸钠组、99Tc-MDP组2组治疗后BMD均有一定增加,BMD 的增加以99Tc-MDP组治疗6 个月后最为显著(P<0.05)。

2.299Tc-MDP用于治疗继发性骨质疏松

2.2.199Tc-MDP用于治疗类风湿性关节炎引起的骨质疏松骨关节的破坏是类风湿性关节炎致残的主要原因,其主要变化为关节内滑膜血管增生,滑膜增厚,引起骨组织破坏,影响周围软组织,造成关节功能障碍,并出现持续疼痛或关节变形。类风湿性关节炎引起骨质疏松的因素包括患者活动减少、长期使用影响骨代谢的药物(如糖皮质激素)、营养摄入及吸收障碍等[18]。类风湿关节炎患者患骨质疏松的风险是正常人的2倍[19],因此类风湿关节炎患者继发骨密度降低是不容忽视的问题,尤其是病程长、病情重、关节受损较重和长期卧床的患者。皱亮等[18]采用2种及以上慢作用抗风湿药同时口服钙剂和维生素D3为对照组,治疗组在对照组治疗基础上加用99Tc-MDP和辛伐他汀。结果显示,治疗6个月后,治疗组骨密度(桡-BMD、腰-BMD)显著增加,骨合成指标(ALP)显著改善,治疗前后比较差异有统计学意义(P<0.05)；对照组则治疗前后比较差异无统计学意义。刘爱学等[20]的研究也得到同样的结论。库尔班江等[21]研究显示，99Tc-MDP治疗类风湿关节炎继发骨质疏松骨痛的有效率为90.3%。缪逸等[22]研究纳入48名类风湿性关节炎合并骨质疏松患者,对照组以甲氨喋呤(10 mg,每周1次),硫酸羟氯喹片(0.1 g，每日2次),根据病情加用来氟米特(10～20 mg,晚睡服)治疗,观察组在对照组治疗基础上加用99Tc-MDP(3套,静脉滴注,每日1次,15 d为1个疗程,每疗程间隔14 d,连续治疗4个疗程,治疗时间为4个月)。结果显示,治疗后观察组的BMD水平显著高于对照组(P<0.05)；而对照组治疗前后BMD未见明显变化。

2.2.299Tc-MDP用于治疗甲亢引起的骨质疏松骨质疏松是甲亢患者较常见的继发性疾病,其发生机制包括[23]：过量的甲状腺激素使破骨细胞活性大于成骨细胞,导致骨量丢失；甲状腺激素分泌增多可抑制活性维生素D形成；过量的甲状腺激素加快蛋白质分解代谢,导致钙、磷代谢紊乱。朱郧鹤等[24]将89例甲亢继发骨质疏松患者分为联合治疗组和对照组,2组均采用131Ⅰ治疗甲亢,对照组采用常规口服钙剂加活性维生素D3治疗,联合治疗组在对照组基础上加用99Tc-MDP注射治疗,10 d为1个疗程,连续3个疗程,各疗程间隔3～4周。结果显示,治疗6个月后联合治疗组血清骨钙素、骨碱性磷酸酶开始下降(P<0.05)。联合治疗组骨密度在治疗12个月较前增加。联合治疗组与对照组总有效率分别为92.8%和76.6%。

2.2.399Tc-MDP用于治疗其他疾病引起的骨质疏松雌激素对骨的调节作用包括抑制骨吸收、促进肠钙吸收等。乳腺癌激素治疗后雌激素失活,骨质疏松患病率明显增加,引起全身多处疼痛及骨折等,但这些患者不能使用雌激素来治疗骨质疏松症及骨痛。刘枫等[25]使用99Tc-MDP联合钙剂和活性维生素D3治疗乳腺癌激素治疗后骨质疏松症及骨痛患者30例。结果显示,99Tc-MDP治疗后总有效率为90%。

系统性红斑狼疮疾病本身及治疗药物导致的骨质疏松是继发性骨质疏松症的常见病因。杜迅等[26]将系统性红斑狼疮继发骨量减少及骨质疏松的30名患者纳入研究,结果显示,99Tc-MDP治疗6个月后,患者各部位BMD较治疗前增加(P>0.05)；腰椎(L1～L4)BMD高于对照组(P<0.05)；在治疗过程中,未出现严重不良事件,患者耐受性好。

曹晋峰[27]使用99Tc-MDP治疗糖尿病并发骨质疏松症患者58例,经过6个月治疗后,患者腰椎、股骨颈和髋部骨密度增加,血清25-羟维生素D3水平升高,骨型碱性磷酸酶(BAP)水平下降,PTH变化不明显。

骨质疏松是脑卒中偏瘫患者的常见并发症之一,属于继发性骨质疏松,通常与运动功能障碍并发存在[28]。骨质疏松症使骨矿含量减少,骨脆性增加,骨折风险加大。骨折的发生将导致患者生活质量下降,预后较差。99Tc-MDP用于治疗脑卒中后骨质疏松症患者的临床疗效尚未见相关报道。

3 小结

综上所述,99Tc-MDP进入人体后,富集于骨组织,通过抑制破骨细胞活性、影响骨重建过程中细胞因子的表达等多种机制,缓解骨痛、抑制骨破坏和促进骨形成。目前,99Tc-MDP可用于多种原发性和继发性骨质疏松症患者的治疗,且疗效好,不良反应少,值得临床推广。文献检索过程中发现,99Tc-MDP用于治疗OP也存在一些不足,如缺少Meta分析、RCT等高级别的循证医学证据。因此,严谨科学的设计一些大型的多中心的随机对照研究,进一步确证用99Tc-MDP治疗OP的疗效是一个重要的课题。

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