他汀类药物对心肌梗死后心脏结构及功能改善的研究进展

彭 蕾

(成都市龙泉驿区第一人民医院药剂科，成都 610100)

心肌梗死患者发病后心肌细胞由于持续缺血缺氧而产生代偿作用，心肌细胞发生增生性改变，心室结构重塑，心脏功能降低[1-2]。心肌梗死后的心室重塑是发生心律失常、心力衰竭的重要前提，与患者的预后密切相关[3]。文献显示[4-6]，他汀类药物对心肌梗死后心室重塑的治疗作用不仅局限于降低胆固醇水平，还可抑制甲羟戊酸代谢途径中类异戊二烯中间体复合物的生成，从而改善血管内皮细胞功能，现就他汀类药物改善心脏结构和功能方面的研究进展进行综述，拟为临床应用提供依据。

1 他汀类药物治疗心肌梗死的机制

1.1抑制神经内分泌活动 心肌梗死后的心室重构主要与肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)有关，其中左心室的重构与RAAS的关系最为紧密。他汀类药物可直接作用于RAAS，抑制血管紧张素转化酶的活性，减少血管紧张素Ⅱ的生成，血管紧张素Ⅰ型受体的表达被抑制，使得活性氧生成减少，达到控制心肌异常肥大、心室重构的目的[7]。此外，他汀类药物还可通过阻碍β肾上腺素能受体活性，抑制RAAS对血管紧张素的正常调节功能，增加一氧化氮(NO)的水平，从而提高交感神经的活性，改善心肌正常的张力作用，恢复心肌的舒缩功能，控制心肌梗死患者疾病的发生发展[8]。

1.2阻断甲羟戊酸途径 HMG-CoA还原酶是甲羟戊酸的合成限速酶，可合成产生类异戊二烯等物质的中间体，而类异戊二烯的主要底物包括Ras和Rho家族[9]，两者都可调节骨骼肌和心肌细胞中丝裂原活化蛋白酶，从而刺激三磷酸鸟苷(GTP)蛋白的表达，造成心肌肥大化。他汀类药物可通过抑制HMG-CoA还原酶的代谢从而减少胆固醇合成途径中类异戊二烯等中间产物的合成，抑制Ras和Rho家族中GTP蛋白的表达[10]，从而控制心肌细胞肥大化，改善心室重构。

1.3抑制胶原蛋白合成 心肌胶原蛋白主要由Ⅰ和Ⅲ型胶原蛋白构成，其中Ⅰ型胶原蛋白硬度强、延展性小，是聚合粗纤维的主要成分；Ⅲ型胶原蛋白硬度小，但其延展性和弹性较大，是聚合细纤维的主要成分[11]。一定比例的Ⅰ和Ⅲ型胶原蛋白可构成心肌胶原纤维网架，是维持心肌正常舒缩功能的重要组成部分。文献显示[12]，心肌梗死患者的胶原蛋白代谢活动较正常人更活跃，同时Ⅰ和Ⅲ型胶原蛋白的比例异常，是导致心肌肥厚以及心室重构的重要原因之一。赵旭东等[13]研究结果显示，心肌梗死患者的左心室胶原蛋白含量较高，Ⅰ和Ⅲ型胶原蛋白的比值较大，可导致心肌弹性减弱、硬度增加、心脏舒缩功能严重下降，最后发生心力衰竭[14]。他汀类药物可直接作用于Ⅰ和Ⅲ型胶原蛋白的合成和转化，从而减少Ⅰ型胶原蛋白在心肌胶原纤维网架的占有比例，减少胶原蛋白的过度堆积，从而减轻心肌的僵硬化，改善心肌舒缩功能。

1.4对一氧化氮合成酶的积极作用 NO对Ⅰ型蛋白激酶信号传导途径有一定抑制作用，通过减少其信号向心肌细胞上的受体传达从而控制心肌细胞的肥大。NO还可以抑制T细胞灰质化因子信号的传导，从而阻断其对末端受体的刺激作用，防治心肌细胞肥大化[15]。他汀类药物可直接激活蛋白酶β途径[7]，增加一氧化氮合成酶的稳定性和活性，使其磷酸化生成NO的活动增加，同时延迟一氧化氮合成酶的半衰期，使得NO长期维持高浓度作用于Ⅰ型蛋白激酶信号传导途径和T细胞灰质化因子信号传导途径，改善心肌肥大。

1.5维持MMPs与TMPs的平衡 心肌细胞间质基质金属蛋白酶(MMPs)主要是依靠Zn+浓度来进行调节心肌细胞外基质的主要蛋白酶系[16]，正常情况下无生理活性，高浓度Zn+可激活MMPs使其分解出胶原纤维，导致心室壁的厚度改变，室腔容积增大，室壁膨出。心肌细胞间质基质组织抑制因子(TMPs)家族组要与MMPs结合，形成高度亲和力的复合物，从而抑制MMPs的进一步催化，阻碍心肌细胞外基质的降解，使得胶原纤维生成减少，心室重构改善。正常心肌细胞可维持MMPs与TMPs的恒定比例，使得心室壁的厚度控制在正常范围内，保证心脏的室腔容积，但心肌梗死患者的MMPs与TMPs比例严重失调，其MMPs高度活化，而TMPs被严重抑制，导致心肌细胞外基质重构活动增加，心室腔容积扩大，心室壁肥厚，最终引起心力衰竭。研究显示[17-18]，他汀类药物可有效调节MMPs与TMPs比例，减少心肌梗死患者MMPs的异常增高，并增加TMPs水平以达到抑制心肌细胞外基质胶原纤维的增生，以控制两者比例维持在生理状态，改善心室重构。

1.6抑制心肌间质TGF-β的表达 转化生长因子-β(TGF-β)可刺激Ⅰ和Ⅲ型胶原蛋白的mRNA高度活化，使得Ⅰ和Ⅲ型胶原蛋白生成增多、心室壁弹性减弱、硬度增加、心脏功能下降。TGF-β还可通过刺激ECM蛋白的表达来诱导心肌纤维蛋白增生，并使MMPs与TMPs的比例失调，从而促进心室重构的进一步恶化[19]。他汀类药物可有效抑制心肌间质TGF-β的表达，阻断TGF-β对Ⅰ和Ⅲ型胶原蛋白、ECM蛋白的活化作用和对MMPs与TMPs的异常调节作用[20]，从而减少心肌纤维蛋白的增生，抑制心室进一步纤维化，改善心肌梗死患者的心室重构。

2 他汀类药物对心肌外的作用

2.1抗炎作用 心肌梗死患者由于心肌细胞的缺血缺氧导致心肌异常收缩和痉挛，血管壁细胞产生大量的IL-6和TNF-α等炎症介质，同时巨噬细胞和T淋巴细胞大量浸润在动脉管壁，引起白细胞和血小板的聚集黏附，局部炎症反应高度活跃，血栓斑块生成增加，引起心肌梗死患者的动脉粥样化过程[21]。炎症介质的持续生成还会加强血管内部的炎症反应，使得血管内的血栓斑块稳定性降低，同时还可诱导C反应蛋白和血清淀粉样蛋白A的生成，激活补体途径，引起血管壁内皮细胞大量坏死脱落，心脏动脉血管的通透性增加，炎症反应细胞进一步聚集浸润，引起心肌Ⅰ和Ⅲ型胶原蛋白比例失调、心肌细胞高度纤维化以及心室重构增加，因此炎症反应是引起心肌梗死患者心肌结构功能异常的重要因素。临床研究显示[22]，他汀类药物可通过抑制炎症细胞核转录因子的表达，从而控制多种炎症细胞的分泌和活化，阻断巨噬细胞和白细胞在血管内的沉积，来控制炎症反应的发生发展，同时还可直接调节过氧化物酶受体的表达，阻断其增殖物对调节脂联素的受体信号传导、减少脂联素的生成、提高活化蛋白1的水平，以控制炎症反应的进一步发生。

2.2保护血管内皮细胞功能 血管内皮细胞具有吞噬异物、细菌、坏死和衰老组织的作用，同时与机体的免疫功能发挥密切相关。心肌梗死患者的心肌长期缺血缺氧，使得血管内皮细胞分泌功能紊乱，NO水平下降的同时伴随内皮素Ⅰ水平的增加，引起血管壁急剧收缩，血管内血栓斑块不稳定，恶化炎症反应，加速心室重构。研究显示[23]，他汀类药物可直接兴奋NO合成酶的mRNA，增加NO的合成和释放，同时间接减少血管紧张素Ⅱ的水平来进一步促进NO活化，从而缓解血管壁的收缩。他汀类药物还可阻断ROCK信号传导通路抑制内皮素Ⅰ的表达，进一步促进NO对血管内皮细胞功能的积极作用，阻碍心肌血管收缩、心室异常重构。

2.3抗氧化作用 心肌梗死患者因长期缺血缺氧造成心肌细胞大量坏死，引起心脏代偿性重构，心肌细胞在缺血缺氧时可引起氧化应激反应和活性氧的生成，自由基含量逐渐增加。自由基可诱导心肌产生炎症反应并激活补体系统，造成心肌细胞大量坏死，最终导致心肌功能障碍，心脏为了代偿保持自身功能而不断增生心肌细胞，从而导致心室重构，而长期的代偿性增生会破坏正常心脏的舒缩功能，从而促进血管收缩，恶化炎症反应和心肌缺血缺氧状态，使得心室重构反应增加。文献显示[24-25]，他汀类药物能够通过减少活性氧的生成，减弱氧化应激反应，使得心肌细胞的抗缺血缺氧能力增强，减少心肌细胞的坏死和过度代偿作用。他汀类还可诱导血红素加氧酶Ⅰ的活化，从而增加心肌对血液的生物利用度，改善心肌正常生理功能。

2.4保护心肌细胞 心肌梗死患者的心肌细胞因缺血缺氧而大量坏死，其中梗死边缘区域的心肌细胞坏死情况严重，而残存的正常心肌细胞发生代偿性地侧滑迁移以弥补坏死心肌细胞的作用，是引起心室重构最重要的前提条件之一。研究证实[26-27]，他汀类药物可通过维持心肌细胞内外的膜电位正常，促进苏氨酸激酶磷酸化，使得糖原合成酶激酶3活性下降，β联蛋白水平稳定，从而阻碍心肌梗死区域边缘的心肌细胞进一步发生坏死，缓解残存心肌细胞向坏死细胞侧滑迁移，心室壁的肌张力得到缓解，心室扩张减弱，心肌细胞的缺血再灌注损伤得到改善，心室结构重建得到有效控制。

2.5对心肌细胞转运功能的影响 心肌梗死患者的心肌细胞坏死后，其三磷酸腺苷水平下降的同时也会影响心肌梗死区域周边正常心肌细胞的转运功能，导致其Na+-K+泵转运失控，引起Na+大量外流和K+快速内流，导致心肌细胞的正常冲动传导功能减慢，形成电重构[28]。同时伴随着Ca+水平的急剧上升使得心肌细胞的除极化过程发生障碍，心肌细胞的自律性增强，提高了心律失常的发生率。他汀类药物主要作用于心肌细胞跨膜信号传导通路来降低上游的损伤，从而改善坏死心肌细胞造成的离子浓度异常变化，促进Na+-K+泵正常转运功能的恢复，维持心肌细胞内外的电生理平衡，达到逆转心室结构重塑的作用，减少心律失常的发生[29]。

3 他汀类药物的弊端

文献显示[30-31]，他汀类药物在阻断甲羟戊酸途径来抑制心肌细胞肥大的作用机制中，也会对辅酶Q的合成带来负面作用，可能会对心肌细胞的线粒体造成损伤，导致细胞凋亡，引起心肌功能障碍。此外，他汀类作为强效降低胆固醇的药物，可造成机体胆固醇水平过低所带来的不良影响，如减缓体内内毒素的排出，引起内毒素在体内堆积过多对炎症反应的刺激作用，最终加重心肌梗死患者的心室重构反应。

4 小结

他汀类药物可有效保护心肌细胞和血管内皮细胞，具有抗炎抗氧化的作用，同时可通过抑制神经内分泌活动来改善心肌的舒缩功能，抑制心脏的纤维化和肥大化，保证心脏的正常功能运作，但该药物在治疗心肌梗死后心室重构的临床作用的安全性还有待进一步的研究。

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