左卡尼汀在心血管疾病中的研究进展

胡跃玲 综述 陈明 审校

(重庆医科大学附属第一医院心内科，重庆 400016)

多项研究已证实心肌能量代谢紊乱在心血管疾病的发生和发展中起着重要的作用，成为治疗心血管疾病新的靶点。左卡尼汀(levocarnitine),又名左旋肉碱(L-carnitine)作为哺乳动物能量代谢中必需的体内天然物质，其主要功能是促进脂肪酸氧化、优化能量代谢，同时具有抗氧化、促心功能恢复等作用，与心血管疾病、肾脏疾病、代谢疾病等有关，其有效性证据在不断积累，现将其在心血管疾病中的研究新进展加以综述。

1 人体内分布代谢及安全性

左卡尼汀于1905年被俄国学者发现，1927年确定其化学结构为(R)-3-羧基-2-羟基-N，N，N-三甲基-1-丙胺氢氧化物，是脂肪酸代谢的必需辅助因子，以类似氨基酸结构天然存在于哺乳动物体内。正常人体中左卡尼汀的含量为0.2～ 6 μmol/g，它一方面来自于人体的自身合成[1～2 μmol/(kg·d)]，但是这一部分占比较小，大约25%，合成的器官主要包括脑、肾脏、肝脏以及男性的附睾，其余75%需要通过外源性的食物获取，肉类尤其是红肉如羊肉和牛肉中左卡尼汀的含量较高。大约98%的左卡尼汀分布在心肌细胞和骨骼肌，心肌细胞中左卡尼汀浓度比血浆中高80～140倍，心脏组织从血液中摄取它受多种因素影响，如年龄、代谢状态。健康受试者单一口服或静脉给予左卡尼汀0.5～2 g，其生物半衰期为2～15 d。左卡尼汀主要由肾脏清除，95%自由左卡尼汀由肉碱特定的高亲和力有机阳离子转运蛋白协助在肾小管被重吸收，因为呈水溶性，血液净化会造成体内的左卡尼汀严重缺乏，这就可以解释左卡尼汀在最初研发上市时主要用于尿毒症血透患者。左卡尼汀约在30年前已被常规加入到婴儿食品中，1993年FDA认为其是“安全无毒”的。目前，左卡尼汀经各国安全性试验证明是安全的，可能的不良反应是大剂量使用时自限性消化道症状，如腹泻、肠道不适，该反应可通过减小剂量得到缓解[1-3]。

2 药理作用

左卡尼汀的首要作用是运载长链脂肪酸进入线粒体基质进行β氧化，调控线粒体内酰基辅酶A/辅酶A的比值、脂肪酸/葡萄糖氧化供能的平衡，维持ATP的生成、心肌的能量代谢和收缩、舒张功能，发挥对心肌的代谢性保护作用。当左卡尼汀缺乏时，脂肪酸β氧化能量生成障碍，从而影响腺苷转位酶活性、线粒体氧化磷酸化受阻、ATP生成减少，导致心脏功能受损。其次，左卡尼汀能清除细胞内的长链脂酰辅酶A，解除其对细胞的毒性作用，当左卡尼汀减少时脂肪酸代谢产物堆积、脂酰肉碱/肉碱比例增加，使得细胞膜稳定性下降[1]。

多项研究发现左卡尼汀还能提高细胞氧自由基清除能力和抗氧化能力，阻断脂质过氧化连锁反应，发挥保护血管内皮、防止心肌细胞凋亡和改善心室重构的作用。其机制如下：(1)上调B淋巴细胞瘤-2蛋白质、下调B淋巴细胞瘤-2相关X蛋白质[4-5]；(2)升高组织金属蛋白酶抑制剂-1(tissue inhibitor of metalloproteinase-1，TIMP-1)水平，降低细胞间黏附分子-1(intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1)水平[6]；(3)减少氧化应激炎症反应如C反应蛋白、白介素-6、肿瘤坏死因子-α、活性氧[7-9]。有研究提示左卡尼汀有调脂、调控体重等作用。

最近研究发现左卡尼汀可能通过增加氧化三甲胺影响内皮功能，但也有研究提示氧化三甲胺对动脉血管可能有保护作用[10-11]。目前氧化三甲胺-左卡尼汀-心血管疾病间的联系不完全明朗，值得进一步研究。

3 在心血管疾病中的应用

3.1 冠心病

左卡尼汀通过多途径有益于冠心病，冠心病患者体内左卡尼汀下降[12-13]。多项研究显示补充左卡尼汀可显著降低冠心病的发病率、死亡率，并可能改善预后[14-15]。早期进行的CEDIM1试验显示左卡尼汀可防止急性心肌梗死患者早期心室重构[16]，CEDIM2试验证实左卡尼汀可降低心肌梗死患者早期死亡率[17]。一项纳入13个对照试验(n=3 629)的荟萃分析显示，与对照剂相比，左卡尼汀使急性心肌梗死患者的全因死亡率下降27%(P=0.05)，高度显著降低室性心律失常发生率65%(P<0.000 1)，心绞痛的发病明显下降40%(P<0.000 1)，表明左卡尼汀为急性心肌梗死中重要的心脏保护药物[14]。紧随其后进行的另一项荟萃分析提出心肌梗死后外源性补充左卡尼汀3 g/d对减少全因死亡率、心力衰竭、不稳定型心绞痛、再发心肌梗死最有效[12]。最近，一项研究通过给小鼠喂养含高脂肪食物及腹膜腔内注射垂体后叶素构建冠心病模型，聚合酶链式反应技术检测模型小鼠体内TIMP-1明显下降、ICAM-1明显上升，然后将模型组随机分为左卡尼汀治疗组[腹腔内注射200 mg/(kg·d)持续3 d]与对照组(相同剂量的生理盐水)，与对照组相比，左卡尼汀组小鼠体内的TIMP-1上升2倍，而ICAM-1下降43%，同时肌酸激酶同工酶、肌钙蛋白I也下降(P<0.01)，证明左卡尼汀有防止心肌细胞凋亡、保护心肌的作用[6]。Guimarães等[15]的最新RCT研究通过给冠状动脉搭桥的冠心病患者外源性补充左卡尼汀显著提高左室射血分数37.1%(P=0.002)，降低左室收缩末径14.3%(P=0.006)，达到改善心室重构的作用。

大量研究证实左卡尼汀能有效调控血脂。Lee等[18]的RCT纳入至少有1支主要冠状动脉狭窄≥50%的患者，随机分为左卡尼汀组(1 000 mg/d)和对照组，持续12周；结果显示左卡尼汀组的超氧化物岐化酶活性高(P<0.01)、高密度脂蛋白水平高(P=0.03)和载脂蛋白-A1(P=0.02)高，三酰甘油稍低(P=0.06)，左卡尼汀的水平与三酰甘油、载脂蛋白-B呈负相关，与高密度脂蛋白、载脂蛋白-A1呈正相关，超氧化物岐化酶活性与血脂呈显著负相关。血脂中的脂蛋白a(Lp-a)作为心血管疾病的独立危险因素越来越受到重视，然而，传统的基石调脂药他汀类并不能有效地降低Lp-a。由Serban等[19-20]进行的meta分析(n=375)显示口服左卡尼汀能显著降低Lp-a水平(P<0.001)，静脉使用无此效应，而且这种效应与左卡尼汀的剂量及持续时间无关。近来由Florentin等[21]进行的一项随机对照双盲临床研究比较了左卡尼汀联合辛伐他汀与单用辛伐他汀降低Lp-a的疗效，结果表明联用左卡尼汀较单用辛伐他汀更显著降低Lp-a水平(P=0.01)。这些研究使得左卡尼汀有望成为以Lp-a为靶点的新的调脂药物应用于动脉硬化的防治。

3.2 心力衰竭

能量代谢障碍是心力衰竭的重要基础，大量研究表明心力衰竭的机制包括：(1)以脂肪酸氧化生成乙酰辅酶A为主的代谢转换为葡萄糖氧化，而一个正常成年人静息状态下每日心脏跳动需要约35 kg的ATP，50%～70%来自脂肪酸氧化；(2)线粒体在下游底物氧化过程(如氧化磷酸化)中功能障碍；另一个可能的代谢障碍的类型为循环中酰基肉碱增加，特别是来源于丰富的膳食脂肪酸的C16、C18在恶化的心力衰竭中常见。左卡尼汀可促进脂肪酸氧化，清除细胞内的酰基，解除其对细胞的毒性作用，同时改善线粒体代谢功能，这使得其在心力衰竭中被广泛研究。

Serati等[22]进行的人体试验发现给射血分数保留性心力衰竭患者补充左卡尼汀能改善其舒张功能、减少胸痛。有研究[23]显示左卡尼汀通过降低肿瘤坏死因子-α水平可提高中至重度心力衰竭(NYHAⅡ～Ⅳ)患者的运动耐量，在射血分数为30%～40%的亚组中同样显示左卡尼汀可有效提高运动耐量。堆积的长链酰基肉碱的代谢物是不良临床事件的独立危险因素，Ahmad等[24]纳入453例射血分数降低心力衰竭(左室射血分数<35%)患者研究发现左卡尼汀可降低其浓度，这可能成为从线粒体水平来预测和管理临床心力衰竭患者潜在的新颖的方法。最近的一篇综述表明左卡尼汀联合其他微量元素可使心力衰竭患者获益，如改善心力衰竭患者生活质量量表评分，减少左室收缩末期及舒张末期容积，可能改善NYHA分级等[25]。Higuchi等[2]的RCT发现左卡尼汀使射血分数较基线明显提高(P<0.001)、左室质量指数显著减小(P<0.001)、B型利钠肽前体下降；特别是伴有左室肥大者效果更显著。最近，Cicero等[26]进行的试验认为心力衰竭患者服用左卡尼汀等能量代谢药物可改善生活质量和预后。综上，左卡尼汀作为一种能量代谢药物可改善心力衰竭患者的临床症状而应用于心力衰竭治疗，但对心力衰竭的预后影响还需更大样本对照研究。

3.3 心律失常

左卡尼汀一方面通过清除细胞内的长链酰基辅酶A，降低细胞膜损伤，发挥膜稳定剂作用；另一方面，能增加脂肪酸氧化产生ATP，协助钠泵维持动作电位后膜内外钠和钾的浓度差，为细胞提供兴奋性的基础，同时利用钙泵及时回收钙离子，维持细胞自律性。左卡尼汀减少能导致心肌病和心律失常[1]。位于北大西洋的法罗群岛报道的原发性卡尼汀缺乏症患病率全世界最高，达1∶300，成年的原发性卡尼汀缺乏症患者有12%被确定有心律失常，预示左卡尼汀摄入不足可能被认为是无法解释的心律失常的一个潜在原因[27]。de Biase等[28]报道了一例原发性卡尼汀缺乏症女性出现非典型的长QT综合征，美托洛尔及植入式心律转复除颤器不能控制晕厥发作，特别是妊娠期间，给予大剂量的左卡尼汀(3 960 mg/d)后再无发作，其QT间期也恢复正常，第二次妊娠也平安无事。无独有偶，一项荟萃分析显示左卡尼汀能使急性心肌梗死患者的室性心律失常发生显著下降65%(P<0.000 1)[14]。此外，Balykova等[29]发现左卡尼汀能减少运动员潜在的心律失常如窦性心动过缓、二度Ⅱ型房室传导阻滞等的发生。

3.4 抗肿瘤药物的心脏毒性

在2008年美国学者Swain就做了“治疗肿瘤-保护心脏：现代肿瘤治疗的心血管毒性”的演讲，近年来抗肿瘤药物的心血管不良反应越来越引起人们的重视。多数肿瘤患者在接受药物治疗前，已存在增加心血管疾病危险的因素，而肿瘤治疗药物本身可诱导心血管毒性或加重原有疾病，其确切的机制尚未明了，亦无明确的定义。最常见的不良反应主要包括高血压、心肌缺血、左室射血分数下降、慢性心力衰竭等[30]。认识不足和治疗不充分是导致死亡率增加的主要原因。对于应用抗肿瘤药物治疗的患者，除了“ABCDE防治方案”[31]、全程动态监测预防外，还可应用左卡尼汀等药物进行一、二级预防。如左卡尼汀在甲氨蝶呤[32]、蒽环霉素[33]等中的应用；但抗肿瘤药物的心脏毒性尚处于初期研究阶段，还需更多RCT来佐证左卡尼汀对它的防治作用。

3.5 其他

有研究者认为左卡尼汀有益于肺动脉高压、高血压、控制体重。一项老鼠实验证实左卡尼汀500 mg/(kg·d)较对照剂能显著降低肺动脉压34%(P=0.04)，降低右室肥厚系数25%(P=0.02)[34]。Mate等[35]回顾了以往的研究后认为左卡尼汀可减少异常的还原型辅酶Ⅰ或还原型辅酶Ⅱ高表达、抑制炎症反应、抗氧化及抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统，从而降压，保护高血压靶器官。Pooyandjoo等[36]纳入9项(n=911)对照研究的荟萃分析显示，与对照组相比左卡尼汀可显著减少体重和体重指数；但上述研究样本量小，大多基于动物或体外模型研究等局限性，其实验结果是否可外推至所有患者值得商榷。

4 展望

能量代谢已成为心血管疾病的治疗靶点。左卡尼汀为重要能量代谢药物，有效且安全，可广泛应用于心血管疾病，期待更大规模、设计严谨的对照前瞻性研究来丰富其临床应用证据。

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