血管性痴呆相关危险因素研究进展

赵霄潇 李慧生 综述 王宏宇 审校

(1.北京大学首钢医院，北京 100144； 2.北京大学人民医院，北京 100044)

目前全世界罹患血管性痴呆(vascular dementia,VD)的患者有3 600万，并且在未来的10年极有可能会有显著的增长[1]，WHO认为这一增长带来的主要社会变化是将出现预防VD的各种策略[2]；因此对VD的危险因素和发病机制的研究具有重要的现实意义。

1 VD的定义和分类

VD是以缺血缺氧性或出血性脑损伤造成的病理组织学损伤和进行性智能减退为特征的疾病，VD的神经病理分类包括缺血性和出血性脑损害所致的痴呆以及低血氧-低灌流性痴呆。主要分为以下几类：(1)多发性脑梗死性痴呆：是指大血管尤其是内动脉环或Willis环等主要大动脉阻塞，从而出现大面积脑梗死所导致的痴呆。(2)关键性梗死性痴呆：关键性梗死发生部位为重要皮质、单个梗死病灶、皮质下的功能区域的小梗死灶所引起。众所周知的是双侧丘脑梗死导致的具有额叶特征的痴呆，另外角回、基底、前脑-基底下丘脑、带状回等关键部位的损伤也可导致痴呆。(3)小VD：小血管疾病可引起皮质性或皮下性损害，其中出现在丘脑背内侧核、尾状核、额叶皮质以及白质联通部位的皮下性梗死较多见。假性球麻痹可在基底节和脑桥的多发腔隙性脑梗死后出现，额叶体征的痴呆综合征可在额叶皮质的多发性腔梗后出现。Binswanger病(Binswanger disease BD)为小VD，在临床上表现为隐匿性、进行性发展的痴呆。伴有情感、行为、意志等改变，例如：抑郁、欣快、情感失禁等表现。伴有星形胶质细胞增生的脑白质广泛脱髓鞘病变和多发性腔梗共存是其主要的病理生理表现，在一些严重患者中，脑室周围白质绝大部分消失，仅存残余未受损的短弓状纤维。(4)低血氧-低灌流性痴呆：该类痴呆在弥漫性大脑损害或局限性大脑损害后也可出现。心脏骤停、严重低血压的脑缺血损害和血液灌流交界区的缺血性损害也会继发痴呆。血管性白质疾病的第二个最常见类型是选择性、不完全性白质梗死。该疾病常表现为额颞叶痴呆，病理表现为大脑内动脉狭窄及交通循环不畅所导致，与其同时出现的是低血压发作所致的阵发性血流过低或灌流不足。(5)出血性痴呆：该类VD亚型多由出血和血管瘤引发，包括蛛网膜下腔出血、硬膜下出血和高血压性血管病变导致的血管破裂。这其中，呈现VD临床特点的病例占大多数，也有部分患者的表现类似原发性进行性痴呆。

2 危险因素

2.1 高血压

血管动脉硬化是高血压促使VD发生的主要病理机制。高血压通过加快动脉粥样硬化速度和促进血管内膜下增生和脂质透明样变，从而导致动脉阻塞，引发脑组织缺血缺氧，促进VD的发生。Moll van Charante等[3]对3 000例样本进行了6年的随访，研究干预各种危险因素对于VD的作用，结果表明对于收缩压的治疗能有效降低VD的患病率，同时提示对于收缩压的治疗能早期降低VD的发病风险。HYVET研究中发现，在年龄>80岁的老年人群中，血压的降低和VD的发生率成正相关，即血压下降，VD的发生率也会降低[4]；但在Bejan-Angoulvant等[5]的研究中却发现，在老年人群中血压和VD的发生率及生存率成负相关。在SPRINT研究[6]中发现对于老年人高血压的干预是安全的，不用担心对老年人高血压的干预会导致或引发痴呆。

2.2 动脉粥样硬化和血脂代谢异常

有研究表明：相比阿尔茨海默病(Alzheimer disease，AD)患者和正常个体而言，VD患者血清中低密度脂蛋白(LDL)胆固醇、脂蛋白和脂质过氧化水平、颈动脉内膜中层厚度、动脉粥样硬化斑块沉积概率、小而密LDL出现概率明显增高。另外，颈动脉内膜中层厚度与LDL颗粒直径是VD的独立危险因素[7]。动脉硬化会增加脉搏压力和血流负荷，这将导致微循环受损。大脑对于这种压力负荷的增加非常敏感，因为微循环就是以低阻力为特征，正是这个特征允许血流深入渗透到微循环内部。在大脑，微循环的损害能够表现为脑白质高信号、脑部微出血和腔隙性梗死，这将最终导致痴呆在内的意识障碍[8]。

颈动脉粥样硬化的主要观察指标为颈动脉内中膜厚度及斑块。彩色多普勒超声检测相比普通超声而言，对于动脉内膜增厚及斑块形成的检测具有显著的准确性，能够发现早期的动脉粥样硬化病变。内中膜厚度是反映早期颈动脉粥样硬化的指标，而斑块形成是动脉粥样硬化的重要指标[9]。颈动脉内中膜厚度的改变与脑动脉硬化程度、疾病进展、斑块形成、动脉内径缩小或狭窄密切相关[10]。赵红念等[11]研究发现，颈动脉内中膜厚度>1.0 mm、颈动脉粥样硬化斑块均是脑血管病变的独立危险因素。研究表明：相比对照组，VD组颈总动脉、颈内动脉的内径明显缩小，颈动脉内中膜厚度增厚明显，这表明老年VD与颈动脉内中膜厚度具有明显相关性[12]。胆固醇类脂、脂质核细胞及蛋白质复合体三者是动脉粥样斑块的主要组成部分。当血管内壁压力明显增加时，会使脂质斑块的破裂速度加快并释放脂类物质，从而激活血小板等凝血机制从而加速血栓的形成。颈动脉斑块包括稳定性和不稳定性斑块两种，其中硬斑属于稳定性斑块，较难破裂脱落，而软斑和混合型斑属于不稳定性斑块，其破裂脱落导致脑梗死和脑卒中等心脑血管疾病的发生[13]。

脂代谢异常是颈动脉斑块形成的重要成分，LDL胆固醇和非高密度脂蛋白胆固醇水平升高与VD的风险升高，有关血脂重要的观察指标为LDL，LDL中含有大量的多不饱和脂肪酸，氧自由基会在损伤因素的诱发下大量产生，从而导致脑动脉和毛细血管内皮功能受损，主要的病理生理机制为内皮保护屏障随着内皮细胞的脱落而破坏，单核细胞和LDL等成分进入内皮下层，在氧化LDL的同时会抑制NO并促进内皮素的生成，导致血管舒缩功能障碍和细胞因子及内皮细胞表面黏附分子的形成，从而促进动脉粥样硬化的发生。脂代谢导致患者认知功能受损的主要病理生理机制为颈动脉压力感受器和化学感受器在颈动脉斑块的刺激下导致功能紊乱，在低氧和低血压的错误刺激下导致交感神经功能亢进，脑血管自身调节功能紊乱，导致炎症的发生和血凝增高，从而促进颈动脉狭窄[14]。

一项对上百例确诊VD的临床研究表明：比较无斑块组、稳定性斑块组和不稳定性斑块组的血脂水平后，再将所有标本分为血脂正常组、血脂异常组，通过将两组双侧颈动脉内中膜厚度进行比较后发现：不稳定斑块组的血脂水平明显高于斑块稳定组和无斑块组，并具有显著的统计学差异；同时高脂血症组的颈动脉内膜中层厚度也明显高于血脂水平正常组，并具有显著的统计学差异。该研究表明：血脂水平会随着粥样硬化的加重而升高，同时血脂水平与粥样硬化斑块的不稳定有相关性。因此尽早干预VD合并血脂异常的患者，对于防止痴呆的进一步恶化具有重要意义[15]。

2.3 高同型半胱氨酸

临床上，高同型半胱氨酸血症是脑血管的相关危险之一。Rodionov等[16]研究显示同型半胱氨酸水平增加可使脑血管结构和功能发生改变。Ho等[17]的相关报道表明：同型半胱氨酸的水平在痴呆患者中显著高于对照组。Ravaglia等[18]的研究结果表明：同型半胱氨酸水平>15 mmol/L是痴呆发展的相对独立危险因素。同型半胱氨酸属于非必需氨基酸，为甲硫氨酸循环的中间代谢产物。目前认为高同型半胱氨酸血症与血管病变密切相关，同时也是动脉硬化性疾病的独立危险因子[19]。目前已有研究结果提示高同型半胱氨酸血症可能为认知功能损害的独立危险因素。

2.4 糖尿病

血糖状态与血管病变具有相关性，其主要的危险性为低血糖和高血糖状态会造成代谢性应激反应，另外高胰岛素血症也是血管病变潜在的危险因素。McNay[20]临床研究表明，严重的急性低血糖发作或亚急性慢性低血糖可能是导致患者出现明显的功能认知减退的原因。檀香山亚洲老龄化研究的尸检和影像学研究结果表明：相比无糖尿病患者，糖尿病患者具有更加明显的神经纤维缠结、脑淀粉样血管病变和更加显著的海马萎缩[21]。

2.5 心脏疾病

心肌梗死、心脏瓣疾病、快速性心律失常、心力衰竭等心脏疾病导致脑细胞损伤的病理生理主要是通过降低脑部血流量，从而导致脑供血不足，其中快速性心律失常如心房颤动是脑栓子的主要来源。Meyer等[22]的研究显示，在认知功能障碍的患者中，心脏病的患病率为 56.1%，显著高于正常对照组的24.5%。最近，Bunch等[23]的一项关于37 000例老年患者[平均年龄(60.0±17.9)岁]的前瞻性研究显示，有心房颤动且随访期超过5年的病例，其认知功能减退的发生率更高。

2.6 与脑卒中有关的因素

VD发病时的脑部病变包括双侧脑梗死、脑组织容量缺失、丘脑等关键部位的梗死、脑白质病变等。影响VD发病的其他因素包括脑萎缩、静止性脑梗死和脑室大小等[24]。其中脑卒中是VD最重要的临床决定因素，两者具有共同的危险因子如糖尿病、高血脂、高血压、高盐饮食、吸烟、饮酒等；但目前的临床研究仍无法确定痴呆与引发脑卒中的危险因子之间的相关性[25-26]。

临床研究显示脑卒中后是否引发痴呆与发病类型、病变次数、病变大小、部位、数目及合并糖尿病有显著相关性；但和其他因素如性别、年龄等并无证据证明有明确相关性。因此其确切机制仍有待进一步的深入探究。

2.7 ASA-PD基因

ASA-PD异染性脑白质病变是一种由于缺少芳香硫酸酯酶(ASA)而引起的常染色体遗传病。敲除ASA基因后，硫酸脑苷酯无法分解为脑苷酯和硫酸，进而沉积在中枢和周围神经及其他组织中，这是导致脑白质和周围神经髓鞘形成不良的主要代谢机制[27]。在对社区人群的调查研究发现35%的VD患者存在ASA-PD基因突变的现象；但该基因突变情况未在AD患者中发现[28]。对痴呆患者进行该基因是否突变的研究，发现18%VD患者和16%AD患者存在该基因的突变。脑组织的标本检验发现，60%的VD患者存在该基因的突变，而AD患者仅占34%，该研究表明：ASA-PD与VD的发病可能具有相关性[29]。

3 展望

通过控制VD的危险因素，将会降低早期VD的患病率，从而使更多患者受益，降低最终罹患VD的人数，减轻国民经济负担。

[ 参 考 文 献 ]

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