妊娠期高血压疾病的管理进展

张一琼，张窈

(南昌大学第一附属医院妇产科，南昌 330006)

妊娠期高血压疾病（HDCP）是妊娠期特有的疾病，严重威胁母胎安全。既往对于妊娠期高血压疾病，仅仅注重对已患该疾病的孕妇进行处理及血压管理。但随着科学技术的进步，已经可以对可能患该病的孕妇进行预测及早期干预，有临床研究表明综合干预措施可有效降低孕妇妊娠期高血压疾病的发生率，改善妊娠结局[1]。因此，对于妊娠期高血压疾病的高危患者应该有一个全面的管理计划，包括孕前咨询及管理，孕期管理，适当的产时监测、围手术期管理、产后随访以及新生儿的管理。

1 孕前管理

1.1 识别高危患者 影响妊娠期高血压疾病的社会及产科危险因素很多，临床研究发现居住在农村、有流产史、双胎、产前未系统检测者均易发生HDCP[2]。多项临床研究亦表明营养不良、初产妇、孕产妇年龄过低或过高、孕前有原发性高血压、糖尿病、情绪压力较大、多胎妊娠、肥胖、高血脂、心血管疾病家族史、妊高症家族史、滥用药物等也容易发生HDCP。我院对于备孕的体检女性，会从身高、体重、年龄、血糖血脂、生活环境等方面进行全面评估并指导妊娠。目前，有数据表明亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）基因多态性与HDCP之间的关系尚存在争议，可能是由于种族之间基因型发生频率的差异和样本数据不同造成的[3]。另有研究发现基因的突变是发生妊高症的诱因，患者的MTHFR C677T C/T杂合子基因型频率明显高于正常孕妇，此种患者存在同型半胱氨酸（HCY）的代谢障碍，对于备孕患者，进行MTHFR基因C667T多态性筛选的检测具有重大的临床意义，可以早期识别妊娠高血压疾病的高危患者[4]，因此对突变基因型的妇女进行早期干预，可减少其发病率。另外，有大量研究表明，肾素-血管紧张素系统（RAS）与HDCP发病有关，因而推测RAS相关基因的多态性可能与HDCP发病及严重程度相关，RAS各基因与HDCP的关系有待进一步研究[5]。

1.2 健康宣教及孕前指导 对于所有已识别的高危患者应给予个体化的宣教及指导。糖尿病患者调整血糖、控制BMI、避免人为因素的多胎妊娠、合理饮食（进食富含蛋白质、维生素及微量元素的食物及新鲜蔬菜水果）、药物预防等，控制高危因素，减少诱因。2010年Audrey F.Saftlas等研究表明在孕早期和孕晚期有规律的巧克力摄入与降低子痫前期和妊娠高血压（GH）的风险相关[6]，巧克力中所含的可可碱有益于内皮功能，包括改善血管舒张，冠脉循环，一氧化氮水平、血压和血小板功能。

2 孕期管理

2.1 孕早期管理 在首次产检时登记建卡，详细患者基础情况、全面检查及评估。进行基础血压测量及尿蛋白检测，对首次发现血压升高者，应间隔4小时或以上复测血压，及时发现慢性高血压合并妊娠，控制血压，对于孕前的高危因素进一步检查，提供健康指导。

研究证实了血清中叶酸 （FA）、HCY、VitB12水平与HDCP发生相关[7]，HDCP患者孕早期即能出现的血清HCY水平升高及维生素B12的缺乏，孕中期叶酸水平可测及低下，且三项指标水平与疾病严重程度相关，HCY检测用于诊断的特异度为94.3%，故我院对孕早期孕妇常规进行了血清中叶酸（FA）、HCY、VitB12水平的检测，以及早发现妊娠期高血压疾病。另外，研究发现孕8周内开始补充叶酸与孕前3个月至妊娠3个月补充叶酸发病率无差异，孕期叶酸补充超过3个月即可降低轻度子痫前期及晚发性妊高症的风险，而仅在孕前1年口服叶酸并不降低其发生风险。因此，孕早期应督促孕妇口服补充叶酸。除此之外，孕早期孕妇行超声骨密度检查发现骨密度超声波传导速度值及骨密度T值低，及血浆促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）、胎盘特异蛋白-1（PLAC1）、选择素 P（Selectin-P）的升高，均能早期预测子痫前期的发生[8]。另外，Ⅱ型跨膜丝氨酸蛋白酶-Corin对孕早期子宫螺旋小动脉重铸有着重要的作用，Corin的基因缺陷或蛋白的缺乏与妊娠期高血压疾病也存在相关性[9]。故对于孕早期妇女，进行Ⅱ型跨膜丝氨酸蛋白酶-Corin的基因检测亦具有临床意义。

2.2 孕中期管理 应该施行个体化原则。高危孕妇24-32周至少每2周1次，32周之后至少每周1次。应该继续监测血压、24h尿蛋白定量、肝肾功能、血常规及凝血功能、心电图、心脏彩超、眼底检查以及B超检查，而对于早发性的重度子痛前期根据指针尽早终止妊娠。我院对于孕中期的孕妇常规行血尿酸、血尿常规、凝血功能、肝肾功能、血脂、超声心动图、心电图、眼底检查、胎盘功能以及胎儿成熟度等检查。孕中期妊娠高血压妇女血清中被证明具有较高水平的血清可溶性fms样酪氨酸激酶（sFlt1）以及可溶内皮糖蛋白（sEng）和较低水平的胎盘生长因子（PGF）以及血管内皮生长因子（VEGF）[10]。sFlt1和PGF的水平在临床疾病发作前几周发生改变，并且与疾病的严重程度相关。孕中晚期应用超声多普勒监测孕妇子宫动脉血流动力学情况，测定血流动力学参数阻力指数(RI)、搏动指数(PI)、收缩-舒张流速比值(S/D)，以及记录是否出现舒张早期切迹对于妊高症患者是一项重要的参数，RI、PI以及S/D值升高与 HDCP密切相关，且以上值较高及存在舒张早期切迹患者妊娠结局差[11，12]。孕14-20周孕妇的血脂异常与随后的先兆子痫风险之间有明显关联[13]，孕中期检测孕妇的总胆固醇，甘油三酯 （TG），极低密度脂蛋白（VLDL）和低密度脂蛋白（LDL）胆固醇水平有临床意义。临床研究表明妊高症患者孕15-20周βhCG显著升高，用孕中期血β-hCG值、平均动脉压（MAP：舒张压+1/3脉压差）以及血抗心磷脂抗体联合预测妊高症有较高的敏感性及特异性[14]。此外，孕8-20周孕妇外周血肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL）与HDCP发生具有一定关联，用其联合贫血和孕前体重指数预测HDCP发生预测正确率为 81.8%[15]。血清中肝 X 受体 α、Endoglin水平均明显升高，肝X受体α作为检测指标的敏感性为65.91%，特异性为87.50%。Endoglin水平的敏感性为59.09%，特异性为87.50%，且在妊娠期高血压、轻度子痫前期、重度子痫前期患者血清中两者逐渐升高，两者呈正相关[16，17]。且妊高症患者血钙浓度明显低于正常孕妇，自孕20周开始预防性补充钙剂对预防和治疗此病有一定疗效。临床上每天1200mg钙剂能够很好的预防妊娠期高血压疾病的发生，单独使用钙剂与同时服用钙剂及维生素之间无不同。

2.3 孕晚期管理 旨在减少并发症，改善妊娠结局。对于此患者，应监测生命体征，每日测体重、尿量，定期尿常规、24h尿蛋白定量、胎心监测、胎儿超声监测、心电图、心脏彩超、血生化、眼底检查等，早期发现器官功能衰竭及胎儿宫内窘迫。对妊娠期高血压患者孕晚期入院后，我院已给予一体化系统管理：集中授课，给予精神支持；制订个体化饮食方案；加强医护人员、患者及家属的管理；评估认知状况：按期调查患者对HDCP的掌握情况，提高其对HDCP根本常识、用药、饮食、营养、运动、情绪等的掌握水平，对于子痫发作及重度子痫前期患者，应用硫酸镁治疗子痫及预防发作，应用过程中，为避免长期应用对胎儿钙水平及骨质的影响，及时评估病情，病情稳定者使用5-7天后停用硫酸镁，对于重度子痫前期患者间歇性使用。除此之外，根据2015年妊娠期高血压疾病诊治指南，我院对于收缩压（sBP）≥140mmHg和/或舒张压（dBP）≥90mmHg应进行降压治疗，孕妇未并发器官功能损伤，sBP应控制在130-155mmHg，dBP应控制在80-105mmHg。并发器官功能损伤sBP则控制在 130-139mmHg，dBP控制在 80-89mmHg。在出现严重高血压或发生器官损害如急性左心室功能衰竭时需要紧急降压到目标血压范围，降压幅度不能太大，以MAP的10%-25%为宜，24-48h达到稳定。但目前对于需要用降压药治疗的血压阈值各国都不同，且目前对妊娠期高血压疾病的降压目标值尚无一致意见。ACOG妊娠期高血压专项小组建议，对于轻度妊娠期高血压或先兆子痫（SBP＜160mmHg 或 DBP＜110mmHg）的妇女，不推荐使用抗高血压药物（证据质量适中，推荐强度合格）。对于先兆子痫和持续收缩压≥160mmHg或DBP≥110mmHg的妇女，推荐使用抗高血压治疗（证据质量适中，推荐强度高）。将使用拉贝洛尔，硝苯地平和甲基多巴作为妊娠高血压的初期调节。一项建议指出不要在妊娠期使用ACEI、ARB，肾素抑制剂和盐皮质激素受体拮抗剂。在接受抗高血压治疗的慢性高血压孕妇中，血压应保持在120/80mmHg和160/105mmHg之间（证据质量低，推荐强度合格）[18]。对于严重高血压的女性[定义为持续收缩压（sBP）为 160mmHg和/或舒张压（dBP）为110mmHg]，一致认为降压治疗可降低产妇中枢神经系统并发症的风险。大部分证据涉及胃肠外肼苯哒嗪和拉贝洛尔，或口服钙通道阻滞剂如硝苯地平胶囊。然而，关于非严重高血压 （定义为140-159mmHg的sBP或 90-109mmHg的dBP）的管理尚未达成共识，因为相关的随机试验已经不足以确定孕产妇和围产期的益处及风险[19]。

有研究发现妊高症患者血浆溶血磷脂酸（LPA）水平明显高于正常孕晚期妇女，且妊高症不同分类血浆LPA水平均有显著差异，血浆LPA水平有望成为妊娠期高血压疾病预测、诊断、病情监测及预后判断的指标[20]。另外，在判断妊娠期高血压疾病的病情严重程度及预后中血清胱抑素C及尿微量蛋白起重要作用，其对判断此类患者的肾功能损害程度意义重大。因此，对于妊娠期高血压的患者在孕晚期应动态检测血浆LPA、血清胱抑素C及尿微量蛋白水平，其对预测病情程度及指导临床治疗意义重大。

3 产褥期管理

不管是顺产还是剖宫产，重度子痫前期产后3-6d是产褥期血压高峰期，仍需进行管理，我院术后仍监测血压、24h出入量、尿蛋白。继续使用硫酸镁24-48h，必要时予以降压治疗，但目前仍还没有明确的数据指导产后降压药物的选择，应用硫酸镁联合硝苯地平治疗或硫酸镁联合低分子肝素产后降压的疗效显著，我院目前产后多予以硫酸镁联合硝苯地平或者硫酸镁联合盐酸乌拉地尔降压，必要时使用硝酸甘油降压。若产后新发现高血压合并头痛或视力模糊，应用硫酸镁治疗。2017年研究发现用可乐定进行抗高血压治疗可能是避免产后高血压发作的一种安全有效的方法，具有某些优点，如较低的治疗费用。要确定是否应该在不同的服务和地区采取这种降压措施，每家医院应该考虑人群的特征，产后妇女高血压发作的频率[21]。另外，对于剖宫产患者，应积极做好术前准备，做好积极有效的麻醉管理，包括术前严密监测、对症处理及备好各种抢救设备及药品，术中选择合适的麻醉方式、控制惊厥的发作以及对严重并发症如肺水肿、心衰、HELLP综合征的预防及抢救[22]。

产后应继续监测血压，若产后6周血压仍高者，应于12周复查，如血压仍高，建议心内科就诊。对产后实施抗高血压治疗，随访时间大于6个月的患者血压状况明显改善，疗效显著[23]。对有再次妊娠可能患者，应对患者进行长期管理，比如：控制血糖血脂及BMI，调整营养状态及进行心理疏导及情绪管理，选择好的社会环境及养成良好的个人习惯等，必要时予以药物治疗。妊娠期高血压疾病易导致胎儿宫内生长窘迫、新生儿窒息、新生儿缺血缺氧性脑病、新生儿呼吸窘迫综合征、早产、小于胎龄儿出生等，应联合家属及儿科医生进行综合管理。对高危儿应定期监测，尤其注意神经系统发育，如发现异常，及早干预治疗[24]。