有氧间歇运动对糖尿病合并射血分数保留性心力衰竭的保护作用

蔡欢 综述 何玉秀 审校

(河北师范大学体育学院 人体运动生物信息测评河北省重点实验室，河北 石家庄 050024)

心力衰竭(heart failure,HF)是指由心脏结构或功能异常导致心室收缩或舒张能力受损，进而引起一系列病理生理变化的临床综合征。2016 年欧洲HF指南根据左室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)将HF分成 3 种类型:射血分数降低的心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)、射血分数中间范围的心力衰竭 、射血分数保留的心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF),并提出了明确的诊断标准[1]。2014年《中国心力衰竭诊断和治疗指南》推荐其基本治疗采用“金三角”方案(血管紧张素转化酶抑制剂+β受体阻滞剂+醛固酮受体拮抗剂)[2]使HFrEF得到了有效的治疗；但HFpEF患病率明显增加，大约50%的HF患者需每年住院治疗[3-4]。目前尚无有效的治疗方法来降低HFpEF的发病率和死亡率。由于糖尿病合并HFrEF患者的平均存活期只有 4 年，所以HF预后对糖尿病患者的预后非常重要，一般情况下降糖药对HF的治疗无益，甚至可能会增高HF风险。如何解决糖尿病合并HFpEF这一问题呢？近年来研究发现有氧间歇运动(aerobic intermittent training，AIT)更加适合糖尿病合并HFpEF患者，因其在相同或较少能耗的情况下提高HF患者的摄氧量峰值(peak oxygen uptake，VO2peak)，提高心脏收缩舒张功能，改善心肌细胞的糖脂代谢紊乱，提高心肌细胞线粒体功能，抑制交感神经重塑，从而提高心脏功能，加速心脏患者的康复进程，降低死亡率。因此可作为对糖尿病合并HFpEF患者的运动治疗方法。现就AIT对糖尿病合并HFpEF患者的保护作用及机制进行探讨，为糖尿病合并HFpEF患者的运动干预提供理论依据。

1 AIT

AIT是高强度间歇训练的一种方式，其处方常用1～4 min强度为80%～145%最大输出功率结合主动间歇，其间歇期有氧供能占的比例大于无氧供能，能更好地提高机体的有氧能力，提高最大摄氧量(maximum oxygen uptake，VO2max)，适合心脏病患者康复的提高期(4～12周)和维持期(12周以后)[4]。

2 糖尿病与HEpEF

2016年欧洲心脏病学会提出[1],HFpEF的诊断应满足下列条件：HF的症状和/或体征，LVEF≥50%；利钠肽水平升高；相关的结构性心脏病(左心室肥厚或左心房扩大)和/或舒张功能不全。糖尿病心肌病(diabetic cardiomyopathy，DCM)的发病率为29%～75%，致死率占糖尿病并发症的70%[5]。DCM患者心脏功能改变，早期表现为舒张功能的障碍，随着病程的延长逐渐影响收缩功能发展为HF，表现为射血分数的减少[6]。此外，大多数糖尿病患者还会有其他的合并症从而影响心脏功能，例如心肌缺血、瓣膜病等，患有糖尿病会加重这些病因对心脏的损害。Carolyn团队的研究发现HF的危险因子——糖尿病，可在患者无冠心病、高血压的前提下，通过小血管的内皮损伤从而导致心肌缺血，或直接通过糖毒性、脂毒性、氧化应激、内质网应激等直接损伤心肌引起无明显临床症状的HF，表现为舒张功能障碍但射血分数(EF)正常(EF≥50%)即HFpEF，随着病程的进展会逐步向临床HF发展，即临床上表现出HF的症状——收缩功能障碍(EF<40%)即HFrEF[7]。

3 AIT对糖尿病合并HFpEF的保护作用

3.1 AIT改善心肌细胞生物能

HFpEF的发生与心肌生物能缺乏有关[3]。糖尿病引起的高血糖直接导致心肌细胞能量代谢异常，胰岛素抵抗使葡萄糖转运蛋白减少，游离脂肪酸(free fatty acids，FFA)转运蛋白增加，从而导致心肌细胞能量过度依赖FFA代谢。为了探究运动改善心肌糖脂代谢紊乱而且只有AIT可以提高心肌糖耐量的生理机制，Hafstad等[8]对C57BL/J6小鼠进行了为期10周的AIT和中等强度持续运动(moderate intensity continuous exercise，MICE)。AIT由4 min 85%～90%高强度运动和2 min的主动间歇运动组成，一共重复10次。结果发现AIT运动后心肌底物利用率改变，葡萄糖有氧氧化提高1.4倍，FFA有氧氧化下降37%。为了探究其背后的机制，Hafstad等对低氧诱导因子-1α、乳酸脱氢酶、己糖激酶以及血管内皮生长因子在运动后的表达进行了研究，结果发现MICE只提高了血管内皮生长因子的基因表达，而AIT使以上基因都显著提高。此外，AIT降低过氧化物酶体增殖物受体-α(peroxisome proliferator-activated receptors alpha，PPARα)的表达，使心肌能量代谢正常化。这与Chen等[9]的研究一致，糖尿病大鼠进行8周游泳训练后，PPARα和脂肪酸转位蛋白-36(fatty acid transfer protein-36，CD36)的信使核糖核酸(messenger RNA，mRNA)表达下降，葡萄糖转运蛋白4(glucose transporter-4，GLUT4)mRNA表达增加，糖尿病心脏代谢紊乱程度减轻。此外，AIT可以提高GLUT4的蛋白表达，提高丙酮酸脱氢酶的活性，从而提高葡萄糖的利用率，提高胰岛素敏感性；CD36以及脂肪酸结合蛋白负责将FFA转运到细胞内，提高其蛋白表达[10]。运动使骨骼肌脂肪代谢增加，降低血液中FFA水平，从而使输送到心脏中的FFA减少。FFA是激活PPARα的配体，当FFA减少时，PPARα活性降低，从而抑制CD36、脂肪酸结合蛋白的表达，减少心肌内FFA的摄取与有氧氧化，使糖尿病心肌的糖脂代谢紊乱得到改善，心肌细胞生物能改善。

3.2 AIT提高心肌细胞线粒体功能

HFpEF的发生与与线粒体功能受损有关。线粒体通透性转换孔(mitochondrial permeability transition pore，MPTP)是位于线粒体内膜控制离子通透性的装置，当线粒体自由基增加或钙负荷、MPTP通透性增加，基质中的钙离子更易通过MPTP，从而进一步导致线粒体外膜紊乱，释放促细胞凋亡因子在线粒体内外膜之间的空隙中[11]。研究发现糖尿病大鼠心肌细胞中钙离子摄取增加，MPTP开放阈值降低，导致线粒体能量代谢的失衡[12]。AIT可以通过降低MPTP的开放从而达到保护心脏的作用。Emter等[13]对主动脉狭窄的小猪进行为期15周的运动，发现AIT增加了MPTP的阈值，保护了线粒体的正常功能，但组成MPTP的蛋白如亲环蛋白D腺嘌呤核苷转位蛋白的表达并无显著变化。

AIT影响线粒体的分裂和融合，Jiang等[14]对心肌梗死的SD大鼠进行了8周的AIT(4 min强度为80%～90% VO2max的高强度运动结合3 min强度为65%～75% VO2max的间歇运动)，结果发现心肌梗死大鼠心肌细胞融合蛋白N2(myocardial cell fusion protein，MFN2)和视神经萎缩蛋白1表达减少，线粒体动力相关蛋白1(mitochondrial power-related proteins，DRP1)表达增加，表明心肌细胞融合减少，分裂增加；但AIT训练后，心肌线粒体功能失常减轻，表现为P/O比值增加，复合物Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ活性增加，此外MFN2和视神经萎缩蛋白1表达增加，DRP1表达下降，说明线粒体呼吸功能以及电子链传递加强。该实验还发现，心肌梗死造成细胞外调节蛋白激酶1/2-c-Jun氨基末端激酶-肿瘤抑制基因P53(ERK1/2-JNK1/2-P53)信号通路激活，而8周AIT则抑制了ERK1/2-JNK1/2-P53信号通路，从而降低DRP1的表达，减少了心肌线粒体的分裂。同样，对2型糖尿病患者进行AIT也提高了MFN2的表达[15]，说明运动可通过影响线粒体的分裂和融合从而影响线粒体动力学。

3.3 AIT抑制交感神经重塑，提高心肌收缩舒张功能

HFpEF患者心室舒张功能障碍与心肌交感神经支配功能受损相关[16-17]。心室舒张功能障碍在HF的病理生理学上起重要作用，交感神经过度活跃可能导致舒张功能障碍的发展，儿茶酚胺清除减少及组织外溢导致血浆中去甲肾上腺素和肾上腺素水平升高，这进一步使β肾上腺素受体下调而对刺激的反应性降低。心脏β肾上腺素受体对儿茶酚胺反应性下降是导致HF进展和临床异常的原因。为了探讨胰岛素抵抗与HF、心脏交感神经系统之间的关系，Paolillo等[18]选择150例EF为(32.5±9.1)%的患者，通过在交感神经的突触前神经末梢，放射性123碘-间碘苯甲胍射频下心肌显像评估交感神经功能，结果显示，胰岛素抵抗与非胰岛素抵抗HF患者相比，心脏交感神经支配的损伤更大。糖尿病造成心肌损伤，具体涉及肌丝功能的改变，因而HF的心脏保护作用可能发生在心肌细胞的水平[19]。糖尿病心肌病引起的HF交感神经的损伤重于冠状动脉病变引起的HF[20]。Babbitt等[21]通过对非裔美国中老年人群经过6个月有氧运动干预后，发现运动组血管健康指数明显好转。

Tomczak等[22]对轻度HF患者进行了一次性AIT(Wisloff的运动方案)，之后通过核磁共振成像检测运动后6 min和30 min的左心室功能。结果发现，运动30 min后左心室收缩功能增强，表现为LVEF增加2.4%(P<0.05)，说明AIT对轻度HF患者的心功能有改善作用。为了探讨其机制，甄洁等[23]将健康雄性 Wistar 大鼠通过结扎冠状动脉前降支建立心肌梗死后HF模型，术后4周随机分为假手术安静组(S组)、HF安静组(H组)和HF运动组(HE组)。HE组进行10周跑台训练，S组和H组保持安静状态。用高压液相色谱法检测心肌和血浆去甲肾上腺素(NE)水平。结果显示，与H组比较，HE组血浆和心肌NE含量降低，说明长期有氧运动可抑制心肌梗死后HF大鼠交感神经重塑，改善心功能。

3.4 AIT增强运动能力，提高生活质量

糖尿病HFpEF患者由于心排血量减少、肺通气量增加，从而限制了其运动能力。Smart等[24]对LVEF<30%的HF患者进行了为期16周强度为70%VO2max的功率自行车运动干预(1 min运动，1 min休息，持续60 min)，发现可以提高患者VO2和通气阈。同时，通过明尼苏达生活质量表(Minnesota Living with Heart Failure Questionnaire,MLHFQ)，戴维斯心脏抑郁量表(Have-Davis cardiac depression scale)和健康调查简表(Short form 36,SF-36)对患者进行了生活质量的评价，结果显示，AIT可显著提高HF患者的生活质量，尤其是改善其心理健康，减轻抑郁情绪。此外，Ulbrich等[25]对LVEF<45%的HF患者进行为期12周的AIT训练(3 min 95% AIT×3 min 70%间歇)，发现运动后VO2peak和6分钟步行试验得分提高，并且显著提高MLHFQ量表中身体状况、情绪状况以及总体生活质量分数；同时提高了SF-36量表中身体健康和心理健康两个方向8个维度的得分。那么AIT对HFpEF患者如何呢？一项meta分析[26]纳入4项随机对照试验证明，3～6个月的单独有氧训练或结合力量训练可提高HFpEF患者的有氧能力、耐力和生活质量，是一种安全有效的治疗方法。因此，AIT的安全性不仅体现在生理方面，而且体现在心理方面，提高了HFpEF患者的情绪功能和社会功能，更进一步地提高了其生活质量。

4 小结

糖尿病合并HFpEF比较常见，是由糖尿病引起的心脏舒张功能障碍，其特点是缺乏有效的治疗。AIT是省时、高效、安全的运动方式。AIT除了可以降糖、调脂、提高胰岛素敏感性、提高VO2max外，可以激活PPARα从而改善心肌糖脂代谢紊乱提高心肌生物能，增加线粒体通透性转换孔的阈值以及改变线粒体分裂/融合平衡，从而提高心肌线粒体功能，抑制心肌交感神经重塑，改善心功能，增强运动能力，提高生活质量。尽管AIT在改善糖尿病HFpEF患者心脏功能上有积极作用，但关于AIT的运动处方还不详尽，研究尚少，样本量小，因此需进一步探索科学有效的运动处方，为糖尿病合并HFpEF患者制定个性化、多样性的运动菜单。