心脏型脂肪酸结合蛋白与心血管疾病关系的研究进展

赵艳丽 综述 李为民 审校

(哈尔滨医科大学附属第一医院心血管内科，黑龙江 哈尔滨 150001)

20世纪70年代初期在哺乳动物中发现了脂肪酸结合蛋白家族(FABPs)。FABPs在人体组织中普遍表达，目前在人类中已发现10种类型[1]。这些蛋白质存在于细胞质当中，参与长链脂肪酸的摄取、转运和代谢。另外，FABPs在组织损伤时可快速释放，它作为组织损伤标志物越来越受到关注。有研究证实FABPs在心血管疾病发展中起到关键作用，例如FABP1～6与糖尿病有关，FABP4、FABP5可以加速动脉粥样硬化和心脏功能的恶化[2-3]。 而在这篇综述中，将主要介绍心脏型脂肪酸结合蛋白(H-FABP)与心血管疾病的关系。

1 H-FABP的特征

H-FABP是由132个氨基酸构成的可溶性蛋白质，在心肌组织中高度特异性表达，其他组织中仅有少量分布。正常人的血浆和尿中几乎不含有H-FABP。H-FABP 主要参与长链脂肪酸摄取、转运，从而生成腺苷三磷酸，为心肌细胞提供能量，并调节脂肪酸代谢，保护细胞膜和酶不受影响。目前有很多方法可以检测出H-FABP，但在临床上常用的检测方法是固相夹心酶联免疫法和乳胶微粒增强免疫比浊法。另外免疫胶体金法，可在10～15 min内对全血进行定性检测，稳定性好，操作简单，不需要其他生化仪器，适用于临床尤其基层医院对急性冠脉综合征(ACS)的早期诊断。

2 H-FABP与心血管疾病

2.1 H-FABP与ACS

2.1.1 H-FABP在ACS诊断中的作用

ACS是世界范围内死亡的主要原因，早期准确的诊断对于及时有效的治疗和管理至关重要。目前心肌肌钙蛋白作为ACS诊断显示出高度的特异性，但在出现症状后非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)的患者中早期诊断仍具有挑战性。

现临床上已有不少较为成熟的心肌坏死标志物，但各自都有相应的局限性。H-FABP作为WHO新推荐的一种心肌损伤标志物， 基础和临床研究已证明，H-FABP渗漏发生在损伤的心肌细胞的多孔膜上，此时心肌尚未达到坏死的程度。血清H-FABP水平一般在ACS症状发作后1～2 h增加，5～10 h内达到峰值，24～36 h逐渐恢复至正常范围。Liebetrau等[4]研究证实在梗阻性肥厚型心肌病患者中模拟急性心肌梗死(AMI)的手术，H-FABP水平在经冠状动脉射频导管消融术后15 min内增加。由此可认为H-FABP是ACS早期诊断的生化标志物。最近有临床研究证实H-FABP在诊断ACS的准确性较超敏肌钙蛋白更高，但当H-FABP联合超敏肌钙蛋白，却没有达到更快更准确地诊断ACS的预期结果[5-7]。基于这些报告，最近公布的一项Mate分析[8]指出，在ACS发病3 h内，常规使用H-FABP也不能增加ACS的早期诊断率。

在初级保健机构中出现胸痛的患者中8%～15%被诊断为ACS或缺血性心肌病，此时排除ACS就显得尤为重要。最近有研究报告显示，H-FABP在对疑似ACS患者中早期具有良好的阴性诊断价值，联合超敏肌钙蛋白T可提高NSTEMI的敏感性和阴性预测值(NPV)，敏感性达到97%，NPV达到99%[9-10]。目前，H-FABP的诊断作用可能会转向排除患有胸痛的NSTEMI患者。最近Agnello等[11]纳入28例AMI患者和28例非AMI患者，均在疼痛发作后1 h内送至急诊室，分别检测 H-FABP与超敏肌钙蛋白I，在AMI患者中，H-FABP阳性55%，超敏肌钙蛋白I阳性34.6%(P=0.015)，但H-FABP特异性更低， 超敏肌钙蛋白I、曲线下面积优于H-FABP，建议H-FABP可在胸痛发作的第1 h内常规联合超敏肌钙蛋白应用。因此还需进一步研究在症状出现后早期对患者进行评估，以确定H-FABP在ACS诊断中的临床应用。

2.1.2 H-FABP对ACS的预后价值

尽管现在临床上对于ACS患者广泛使用经皮冠脉介入术，死亡率显著降低，但尚未满足在ACS患者中预防心力衰竭(HF)、致命性心律失常和冠状动脉血运重建的医疗需求。因此，除了ACS的快速准确诊断之外，还需心脏生物标志物预测高危患者。早期识别ACS高危患者并及时治疗可改善患者的预后。 魏庆民等[12]将H-FABP水平与全球急性冠状动脉事件注册危险评分系统(GRACE)风险评分进行相关性分析，研究发现H-FABP的峰值水平与患者入院GRACE危险评分呈正相关(r=0.701，P< 0.05)，表明H-FABP水平与GRACE评分一致性良好。Viswanathan等[13]研究表明，在ACS症状发作后12～24 h检测的H-FABP水平升高(>6.48 ng/mL)发生不良事件的风险显著增加。O’Donoghue等[14]研究证实症状发作40 h后血清H-FABP水平(>8.0 ng/mL)可预测ACS患者的短期死亡率。Matsumoto等[15]证明H-FABP水平持续升高与ACS后HF的全因死亡率和再住院率相关。上述研究表明，尽管测定的时间影响H-FABP异常水平，但H-FABP仍是ACS临床预后的预测指标。可作为实验室指标辅助临床医师判断ACS的预后。

2.2 H-FABP与HF

HF患者的细胞质中蛋白和肌原纤维从心肌细胞中渗漏。因此H-FABP被认为是心肌损伤的有用标志物。近年来，胰岛素样生长因子1信号传导被认为是负责H-FABP从心肌组织释放的机制之一[16]。 以前已证实交感神经激活使HF心肌受损更严重。 Sun等[17]研究证明卡维地洛可恢复HF患者血清H-FABP水平。因此可推测在HF患者中交感神经系统激活使心肌持续损伤从而导致H-FABP渗漏。

HF心肌能量代谢与正常心肌能量代谢不同，能量底物利用从脂肪酸转向葡萄糖，H-FABP在心脏脂肪酸转运中起重要作用。细胞外FABPs如脂肪细胞脂肪酸结合蛋白和H-FABP通过使细胞内Ca2+瞬间的减少，可导致心脏收缩功能减弱。可推测H-FABP从损伤的心肌中渗漏可能通过改变心脏能量代谢和收缩功能，从而导致衰竭心脏的恶性循环，最终造成不良的预后。

大量研究已证明，各种原因所导致的HF患者H-FABP 水平均升高。据报道，H-FABP水平与射血分数降低的HF和射血分数保留的HF患者的严重程度和临床预后密切相关，两种类型的异常值相似。慢性心力衰竭(CHF)患者血清H-FABP水平高于对照组，随NYHA分级的升高而升高，多变量分析显示，H-FABP水平升高是心脏事件的独立预测因子[18]。Niizeki等[19]研究证明：用最佳治疗方案后H-FABP水平持续升高的患者与改善的H-FABP水平的患者相比，前者临床预后较差。表明HF患者H-FABP水平是预测心脏事件有价值的指标。

心肌损伤的标志物如肌钙蛋白和H-FABP可用作HF患者的预后标志物。 研究表明H-FABP对于CHF患者潜在心肌损伤的检测比标准肌钙蛋白更敏感。亦有研究证实脑钠肽或末端前脑钠肽联合H-FABP 可增加HF患者的预后价值及危险分层，表明H-FABP可同时用作脑钠肽或末端前脑钠肽的额外标志物[20-21]。

2.3 H-FABP与高血压

高血压是心脑血管疾病的主要危险因素。Ueno等[22]研究显示 H-FABP基因多态性与原发性高血压密切相关。Gedikli 等[23]发现与对照组相比，高血压患者H-FABP水平升高[(21.1±14.8)ng/mL vs(12.9±8.5)ng/mL，P=0.002]，Setsuta 等[24]也证实高血压病患者的H-FABP水平显著升高，另外该项研究也证实高血压患者随着H-FABP水平的升高，未来的心脑血管事件发病率显著增高，其中HF是最常见的事件。因此，推测H-FABP是预测高血压患者未来发生心脑血管疾病的新型指标。

2.4 H-FABP与心律失常

2.4.1 H-FABP和心房颤动

心房颤动(Af)是临床上最常见的心律失常。Af心动过速引起的心肌病可导致细胞凋亡。Af成功的射频导管消融术后，细胞凋亡诱导的细胞凋亡片段和肿瘤坏死相关的凋亡诱导配体降低。心脏交感神经性闪烁扫描显示，Af直接激活孤立性Af患者的心脏交感神经系统[25]。 因此，Af患者的H-FABP渗漏可能与细胞凋亡和交感神经系统激活有关。目前国内外学者关于H-FABP与Af的相关性见解一致。李敏等[26]研究显示：Af组的H-FABP水平较对照组明显升高，且Af患者治疗后H-FABP 水平较治疗前明显下降。另外De’Ath等[27]研究证实Af患者H-FABP水平治疗前、治疗后与对照组比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。临床上Af所致的早期心肌病理生理变化常被忽略，最终导致不可逆的心肌损伤。若能早期发现心肌损伤，采取积极治疗，则可预防HF或心肌病发生。H-FABP具有易检测、灵敏度及特异性高的特点，在心肌损伤早期检测具有明显的优势。将来希望H-FABP在Af的早期预测、疗效观察和预后判断中发挥重要作用。

2.4.2 H-FABP和室性心律失常

植入式心脏除颤器(ICD)可用于危及生命的室性心律失常的一级和二级预防，但ICD除颤与随后的死亡风险增加有关。电除颤会使心肌细胞损伤，导致ICD患者发生HF。Ishigaki等[28]已证实在微创除颤试验中除颤器放电能量>15 J后的2 h血浆中H-FABP水平增加，并且在24 h内未恢复到基线值，而在使用除颤器放电能量<10 J时，H-FABP水平不增加，可推测H-FABP可用于优化电除颤时能量的选择。另有研究显示在ICD患者中H-FABP水平与心脏事件密切相关。心室颤动的Brugada综合征患者，尽管心脏的结构功能正常，但血浆中H-FABP水平也升高[29]。H-FABP水平可为心律失常患者提供有用的信息。

3 结语

目前很多研究已证实H-FABP对ACS与HF的早期诊断、危险分层及临床预后有一定预测价值，但H-FABP与高血压病、心律失常的关系研究较少，将来希望更多研究提供这方面的证据。H-FABP将来有望作为心脏标志物用于心血管疾病的早期识别、危险分层及预后判断。