慢性压力与冠心病的研究进展

朱彩凤 综述 张敏 审校

(昆明医科大学附属第一医院心内科，云南 昆明 650032)

压力也称应激或紧张，与心血管系统功能和疾病关系密切,流行病学认为[1]压力是冠心病的一个重要危险因素，其风险归因与其他传统的心血管风险因素相当。压力包含几个方面：外部压力，如工作中的压力、经济压力和负性生活事件带来的不良影响等；内在的反应压力如抑郁、倦怠、焦虑及睡眠障碍等。心血管疾病患者不仅遭受身体不适，而且还伴有负性情绪，如焦虑、抑郁、倦怠等，处于双重应激状态。长期暴露于慢性压力不仅使患者生活质量下降，更显著增加发生心血管事件的风险[2]。

1 慢性应激系统

与慢性压力相关的行为变化通常刺激大脑皮层感受器，使得信息向脑干上部、下丘脑及边缘系统发出，作用于下丘脑-垂体-肾上腺轴(hypothalamic pituitary axis,HPA)以及交感神经系统等，其中，HPA在慢性应激中所起到的作用尤其受到关注。HPA激活有助于提高个人能力，帮助机体适应环境；但HPA长期激活对机体是不利的，例如在动物实验中发现，应激可使实验动物在大脑发育的关键时期导致HPA功能永久性损害[3]，从而使机体应激不良，导致疾病发生。

由Eriksen等[4]提出的“持续应激理论”指出，应激系统长期、高频、反复的激活而缺乏休息会导致机体处于慢性的强负荷中，长时间会引发疾病。这阐明了应激系统与疾病之间的致病关系。不仅如此，国外的一项研究[5]突破性的确定了人类大脑内杏仁核(应激敏感部位)的活性与之后的心血管事件风险之间的关联，强调其增加了造血活性和动脉炎症，使得心血管疾病的发病率提高，表明了应激标志物——杏仁核静息代谢活动能够显著预测心血管疾病的发展。也有小鼠模型表明，应激增加了骨髓中造血干细胞和祖细胞的增殖，加速了免疫细胞的输出和细胞因子的产生，加快了动脉粥样硬化。这项研究提示人类可能因类似的通路，而产生动脉粥样硬化。

2 慢性压力与冠心病

慢性应激具有与其他公认的风险因素例如吸烟、高脂血症、高血压和糖尿病相当的心血管疾病的可归因风险。较高的精神压力使得冠心病患者心肌缺血的发生率提高。Marmot等[6]将社会经济地位作为冠心病死亡率的危险因素，而不仅仅将其作为混杂因素进行研究，以7.5年冠心病累计死亡率为基础，根据就业等级将17 718例男性分为四组，发现社会地位较低、压力较大的组，冠状动脉死亡率比同期的国家人口统计数据要多得多。而女性发病率高的一个因素则是由于在经济上处于劣势、较低的社会层次。可见，精神应激与冠心病的发生发展有着非常紧密的联系。

Heidt等[7]的一项通过对忙碌的医生和疲倦的啮齿动物进行的研究，围绕着进入血液循环的免疫细胞开展，从生理水平上，解释了长期的压力会危害心血管系统的原因，研究结果显示：慢性心理社会应激与心血管疾病增加有关，目前普遍认为工作压力是最重要的慢性压力之一。越来越多的证据表明，与工作有关的压力，如重复、低薪和不安全的工作等不良心理应激，可能是冠心病和其他身体疾病的危险因素[8]。Kivimaki等[9]对工作压力和冠状动脉的前瞻性数据事件进行多元分析后发现，高工作压力者未来发生冠状动脉事件的风险是低工作压力者的1.23倍(95%CI1.10～1.37)。此外，经济压力也是慢性压力的一个重要内容，有研究显示[10]，经济压力可以作为心肌梗死、猝死及其他冠心病的预测危险因素。

同时，有动物实验显示[11]，慢性应激可导致静息心率升高，心肌纤维化加重，心脏传导系统受损，从而促进室性心律失常的发生，损害机体健康。

3 慢性压力的致病机制

3.1 自主神经功能不全

自主神经系统在介导压力和压力相关性紊乱方面发挥重要作用。由慢性应激引起的自主神经功能不全包括交感神经激活和副交感神经失调，与心血管疾病的风险增加有关。应激反应的一般特征是交感神经活动增加，包括心排血量增加和心率加快，心室复极化变异性升高和心率变异性降低，这些生理参数的改变是慢性压力与不良心血管事件之间的桥梁，与心脏病发病率和死亡率增加相关。

Barton等[12]对重度抑郁症(major depressive disorder,MDD)患者和健康对照者的心脏交感神经功能进行了比较发现，与健康对照组相比，MDD组交感神经活动存在双峰分布，具有潜在的复杂性，即MDD患者心脏和总交感神经活动升高，而肌肉交感神经活动不变或减少，这个发现支持了交感神经活动和静息时对压力的反应是区域化的，在心理压力下，心脏的活力超出了预期，交感神经过度活动使得MDD患者心血管疾病风险增加。

存在情绪应激的患者，多伴有心脏交感神经功能亢进,惊恐发作可能导致更高的交感神经放电和心肌缺血。Hammel等[13]的实验表明，广泛性焦虑症患者的心跳幅度显著降低，间隔时间和心率变异性也降低，表明受焦虑影响，副交感神经活动减弱并增加了交感神经活动。同时，大量的研究表明[14]，慢性压力可能会改变自主神经、神经内分泌或是代谢途径的短期反应性和静息基本设定点，造成机体应激不良、炎症及内分泌紊乱，导致心血管风险增加。

3.2 神经内分泌激活

压力刺激使促肾上腺皮质激素释放激素从下丘脑神经元释放，引发促肾上腺皮质激素的分泌，促肾上腺皮质激素又导致皮质醇和儿茶酚胺分泌，包括肾上腺素和去甲肾上腺素，使得循环中血糖、血压升高，心率加快。过度升高的肾上腺素通过β-AR-cAMP-PKA信号通路，导致细胞膜上钙离子通道的开放，使钙离子大量内流，随之而产生的自由基可以直接损伤心肌细胞，并使血管收缩导致心肌顿抑[15]。加快的心率不仅与心律失常、猝死、心肌缺血和心力衰竭有关，也导致动脉壁应激增加，是动脉粥样硬化的危险因素。

去甲肾上腺素升高会提高肥胖和代谢综合征的风险。 Brunner等[16]做了一项实验，将男性公务员的血液和24 d尿液样本进行分析，发现与对照组相比，代谢综合征患者产生更多的去甲肾上腺素和皮质醇，具有更高水平的血清白介素-6，更高的心率和更低的心率变异性。此外，夜间皮质醇升高则具有两倍的冠心病死亡风险。皮质醇水平升高导致炎症、过度凝血、代谢综合征，诱发高胆固醇血症和高血糖症，以及损伤血管内皮，加速早期动脉粥样硬化和提高急性冠状动脉血栓形成的风险。在Whitehall的研究中[17]也证明了应激和代谢综合征之间的联系，而且应激增加了心血管疾病的风险。

3.3 血流动力学改变

血流动力学改变是应激作用于心血管系统的一个重要途径。凝血异常和内皮功能障碍可使动脉粥样硬化加速。已有证据表明精神压力与内皮功能关系密切，一项健康研究发现，对没有心血管危险因素的受试者进行3 min的精神紧张任务，使得内皮细胞长时间功能障碍，说明心理压力与动脉粥样硬化形成有关[18]。

焦虑并发抑郁症的患者比单独焦虑症患者有更高的总血清胆固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白和低密度脂蛋白。Reid等[19]对249例冠心病患者给予试验性精神应激后，检测到患者血液中的血小板活化标志物增多，其中血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体含量明显增加，CD62p表达也增高。血小板可分泌5-羟色胺，其作用于血小板5-羟色胺受体以促进血小板聚集，并引起动脉血管收缩，抑郁症患者显示血小板5-羟色胺受体上调。血小板活化和凝血因子增加均可引起血栓形成增加、动脉闭塞和血管收缩，使得心肌缺血缺氧而引起冠心病。此外，多种应激源[20-22](特别是急性或突发性压力因子)也不利地影响脂质分布，导致肥胖的发生。

3.4 引发炎症反应

大量研究显示，冠心病是一种炎症性疾病，现代医学普遍趋向于认为动脉粥样硬化也是一种慢性炎症性疾病。临床发现，焦虑抑郁情绪可能加重炎症反应及内皮功能损害。HPA功能障碍可能增加促炎细胞因子的水平。有证据表明[23]，通过调节某些内分泌功能，自主神经系统可能对身体中的促炎症介质的水平产生影响。交感神经系统和HPA的肾上腺素能调节可导致炎症介质如肿瘤坏死因子和白介素-1的释放增加，炎性细胞因子如白介素-6可加重内皮受损，并能进一步刺激HPA，导致皮质醇和其他激素分泌增加。

有研究表明[24]，在小鼠中，应激导致嗜中性粒细胞和单核细胞的动员和释放，并增加骨髓中造血祖细胞的活性。在可变应激或应激事件(例如心肌梗死)发生后，骨髓衍生的单核细胞释放和迁移到动脉壁，在那里它们引起动脉粥样硬化的炎症。慢性应激的小鼠皮肤伤口愈合模型也发现，循环中儿茶酚胺增多，蛋白质氧化下降，使得炎症反应延长。

实验研究发现，压力可导致循环血中嗜中性粒细胞增加，中性粒细胞的活化使得氧化损伤增多，而减压可以减少粒细胞激活。Heidt等通过对29例ICU工作者的血液样本和应激后ApoE小鼠的骨髓、血液样本进行分析，提出了心理应激导致炎症的新通路：心理应激-交感神经-趋化因子CXCL12-骨髓，即心理应激作用于交感神经后，通过降低CXCL12的含量，从而解除对骨髓增殖的抑制，使得造血干细胞增殖加快，最终导致单核细胞、中性粒细胞增多，而且，此过程与急性冠脉综合征的发病密切相关。

3.5 行为机制

患有精神障碍的患者不太可能采取健康的生活方式或降低心血管危险因素的措施,身体活动不足和饮食控制不理想，吸烟和酒精消费率通常较高，这些因素均使得抑郁症、双相情感障碍和恐慌症与心血管疾病等紧密相关。与非抑郁症患者相比，抑郁症患者的治疗往往较少，且不能遵守医嘱服用药物，导致健康结果不佳。据统计[25]，冠心病患者的抑郁症发病率高于健康人群三倍，同时，抑郁症也增加冠状动脉疾病患者未来心脏发病率和死亡率的风险。

此外,有新的研究发现，前额叶皮层直接调节心血管控制。长期慢性应激会导致大脑结构改变，包括海马体积缩小、大脑前额叶白质和灰质减少，这些结构的改变会影响HPA对应激的反应[26]，导致疾病发生。

4 减压治疗对心血管疾病的影响

随着对慢性压力与冠心病的研究进展，人们越来越重视压力对于健康的影响，并且越来越多的研究证实，减压治疗对于心血管病的治疗获益明显。Blumenthal等[27]在226例精神紧张诱发心肌缺血的患者中进行了一项研究，42例随机分配到12周减压课程的患者与接受了心脏康复但未接受压力管理培训的个体相比，心血管疾病事件减少约50%，并且在血脂、心率变异性、炎症等心血管病生物标志物方面有了改善。有研究发现，黑人心血管疾病发病比例过高,心理压力可能是导致这种差距的主要因素。Schneider等[28]在黑种人中进行的一项随机对照试验证实，减压干预可显著降低黑人男性的心肌梗死、卒中的风险和冠心病的死亡率。这有效地说明对于有较大心理压力的心血管病高风险人群，合理地采用减压方法是可行而有必要的。

5 结论

长期慢性应激已成为心血管疾病发生、发展的重要因素之一,对心血管疾病患者的预后和治疗也起着重要作用。类似于其他重要的心血管疾病危险因素，慢性压力应该被常规筛查和有效管理，压力管理培训应该被纳入心脏康复的内容，对于冠心病人群，有针对性地对患者进行心理疏导和健康教育，以减少慢性压力的影响，这是十分重要而且必要的，在关注躯体健康的同时，要注重心理社会的影响，保持乐观心态，积极面对生活。