脐带间充质干细胞临床研究的伦理与安全问题

潘兴华，王颖翠，张梦园，蔡学敏，阮光萍，朱向情，何 洁，赵 晶，王金祥，庞荣清

脐带间充质干细胞（UCMSC）在临床上可用于各种涉及细胞变性、坏死或缺失的组织损伤、退变、自身免疫及炎症性疾病的治疗。由于UCMSC来源于新生儿脐带，属于废弃物，用于疾病治疗安全性较高，没有明显免疫排斥反应，伦理争论较少[1]。目前，UCMSC的临床前研究已取得一定进展，并在积极推进向临床转化，美国FDA已经批准数百个临床研究项目，几乎涉及人体主要器官的损伤修复，多数研究结果显示安全、有效。UCMSC要真正实现临床推广应用，要遵从科学规律和医学伦理原则，解决“成药”、安全、疗效和机制问题。

1 UCMSC治疗的理论要求

UCMSC用于临床研究，需要在保证安全性、有效性和阐明机制的基础上进行，实施过程必须遵循科学规律、符合干细胞研究与治疗管理规范，同时还必须符合医学伦理要求[2]。UCMSC治疗行为首先要遵从科学规律，要以严谨、科学的态度，本着对技术和社会负责的理念，依照科学发展规律，把技术和产品做实、做规范，为临床应用奠定好基础；其次要尊重和遵守国际公认的生命伦理准则，遵循“有利、不伤害、公正、尊重、保密和隐私权”等伦理学基本原则；再次是要理解并遵守国家相关部门制定的相关准则和条例。规范UCMSC医疗行为是避免伤害的关键，伦理审查、知情同意、尊重患者的选择、科学和客观宣教是伦理安全的基本保障。UCMSC的临床研究应遵循国际干细胞协会（ISSCR）提出的指导原则[3]:（1）根据 UCMSC研究结果制定计划，具有安全和有效的临床前证据；（2）实施方案应由没有利害关系的专家审查批准；（3）临床和行政领导支持这种创新疗法，并负有责任；（4）技术人员应具备相应资质,单位要有相应的设施、同行评议程序以及临床质量控制监测条件；（5）患者应自愿申请并签定知情同意书，理解该治疗的风险和受益；（6）对不良事件有应急预案，包括及时和充分的治疗及必要的心理支持措施；（7）建立保险及补偿机制；（8）研究者应承诺以系统和客观方式评估治疗结果，并向科学共同体报告，包括阴性结果和不良事件，接受批判性审查，在获得患者的治疗经验后才能转入临床应用。

2 UCMSC治疗的伦理问题

在国内，UCMSC用于临床疾病治疗的风险性较小，这是由于民族、宗教等文化差异以及不同利益群体之间的价值冲突不多，伦理问题主要来自于技术操作不严导致UCMSC的质量不足、治疗过程中的技术不规范对患者造成伤害及宣传不当导致误导患者等。在临床研究中，由于监管机制不健全，存在合法性、安全性和有效性方面的伦理问题。（1）脐带采集：对于产妇和新生力儿来讲，尽管脐带属于废弃物，但属于他们的私人财物，而且属于遗传资源，受到法律的保护。采集脐带，首先需要报请遗传资源采集管理部门批准，具备相应的资质条件、采集与储存条件和管理机制；其次是必须签定知情同意书，说明自愿捐献及使用相关条款，不得未经产妇知情同意而采集。（2）安全隐患：使用经过严格的质量检验并符合临床标准的UCMSC进行临床治疗，一般不会导致严重的不良反应[5]。对UCMSC制剂的临床前安全性评价，包括过敏、溶血、慢性毒性、致瘤、促瘤、局部刺激反应、致热、免疫毒性等试验，证明其用于临床安全无毒性。UCMSC治疗的不安全因素主要来自于因为技术操作不当导致的异物污染、生物活性改变等，应建立监测技术规范和评价标准，确保输入患者体内的UCMSC安全、有效。UCMSC的安全监测主要包括排除携带病原、遗传变异的可能和保证生物活性等方面。UCMSC制备过程中的操作不规范，保存、复苏、运输条件不符合要求等，可导致UCMSC的生物活性下降。（3）疗效不足：UCMSC治疗的疗效不足，主要源于UCMSC的数量和活性不足、治疗方法选择不当和患者对UCMSC治疗的敏感性差异等。因为UCMSC的疗效取决于其生物活性，从制备到应用过程中的任何操作和条件改变都可能影响其活性，特别是储存和运输过程中的储存方式和温度变化需要特别关注[4]。UCMSC质量不合格引起疗效不足或安全问题，是对患者的一种伤害，有违医学的初衷和社会道德规范。UCMSC治疗对许多疾病有一定治疗效果，但对于不同疾病，即使是同一疾病也存在一定的个体差异，原因是UCMSC与体内环境的相互作用水平不同。（4）技术水平低下：临床研究的具体实施人员技术水平不足，责任心不强，不严格执行操作规范，易导致差错事故，伤害患者的合法权益。（5）收费不合理：UCMSC的临床研究阶段不得收费，即便将来用于临床治疗也必须合理收费。一些医疗、美容机构不按照市场规律和物价要求收费，甚至变换名目天价收费，严重扰乱了UCMSC治疗的科学、社会、市场规律。客观地讲，不是因为UCMSC治疗没有疗效，而是因为疗效与收费差距太大，不合情理。（6）宣教失实：客观评价UCMSC的疗效，实事求是地宣教，是促进UCMSC技术发展的重要伦理内容之一。媒体宣传或医疗机构业务介绍经常以个别疗效显著的病例为题材误导患者及家属决策，由于患者的期望值过高，常引发医疗纠纷。一些医疗、美容机构以获取暴利为目的，非法开展UCMSC治疗业务，肆意夸大疗效，过度进行商业炒作。非法开展UCMSC治疗，由于缺乏有效监管和质量监督，UCMSC的质量难以保证，疗效和安全不可控[6]。夸大疗效，诱导患者接受UCMSC治疗，侵害患者的自主选择权。以获取暴利为目的的过度商业炒作，违反了医学的基本道德准则和公益性原则。打着干细胞的旗号，偷梁换柱，使用非干细胞制品进行治疗，严重损害了患者的利益。

3 UCMSC治疗的安全保障措施

3.1 UCMSC制剂的质量 目前，国内外关于UCMSC治疗的研究报道，疗效差异较大，甚至有些严格的临床对照研究，其结果也不尽一致。这些差异可能因为实验设计问题，例如治疗时机、剂量、途径、个体差异等，但主要是UCMSC的质量差异所致。UCMSC的质量差异主要是源于细胞来源、制备方法、技术人员操作技能、冻存与复苏过程的差异，关键在于制备过程中的技术操作不规范和质量控制不严格[5]。UCMSC的制备与储存过程中的微细操作差异，可能引起细胞活性的显著差别，临床级UCMSC制备需要从材料采集到终产品放行，进行全程质量控制，制定详尽的UCMSC制备流程和操作规范并严格执行。国家卫计委和食药监管总局发布了《干细胞制剂质量控制及临床前研究指导原则（试行）》，中国生物医药技术协会发布了《干细胞制剂制备质量管理自律规范》，中国食药监管总局颁布了《细胞制品研究与评价技术指导原则》，这三个规范和指导原则对细胞产品制备过程中的设施、技术、原材料、体外制备工艺、质量检验及标准、药效学研究、安全性评价等提出了指导性建议。UCMSC制备应根据这些规范要求，结合实际制定详细的操作流程和技术规范并严格监督、执行，对中间产品和终产品进行质量检验，并委托第三方进行复核，内容包括：鉴别特征、细胞活性、病原生物学安全、生物学安全和生物学效应等。其中生物学安全检验包括异常免疫学反应、异常分化、非靶向分布及成长、致瘤性和促瘤性等，病原生物安全检验包括细菌、病毒、支原体、衣原体、真菌、寄生虫和内毒素残留等，生物效应检验包括分化潜能、免疫调节、组织修复、生长因子分泌等功能。

3.2 UCMSC临床研究规范 一个规范的UCMSC疗法流程包括：患者的治疗需求及自愿申请、医生的咨询与建议、细胞来源的选择、细胞采集制备、细胞制剂的质量控制、临床方案的制定、伦理审核、临床疗效和安全性评价、医疗费用支付、患者及亲友的参与体验、临床疗效的交流和传播等，任何一个环节出错，都会产生负面的社会伦理影响。（1）依法依规实施：医疗机构在UCMSC治疗临床应用前，应有足够的证据和产品阐明其安全性及有效性，并由专家组进行审核、论证及伦理审查，按管理规范要求进行报备，能够有效地防止不当的医疗对患者的身心伤害。（2）规范行为：国内涉及试验研究的干细胞制剂、研究机构、研究技术管理的规范及伦理指导原则已经颁布，对UCMSC的研究与应用具有参照性，医疗机构应严格参照实行，同时考虑生命医学的伦理敏感性[6]。目前，UCMSC处于基础向临床过渡阶段，重点是验证疗效与安全性，应在同时具备三级甲等医院和临床药物试验机构资质的单位进行，需按要求进行干细胞临床研究机构和项目审核、备案。（3）遵循医学伦理准则：UCMSC治疗技术的临床研究，需要遵循社会道德、医学伦理、管理法规和法律等不同层面的规则。不符合法律规定的，当然不符合伦理，但不符合伦理未必就是法律禁止的，所以应从道德层面对UMSC研究人员进行规范，不能因为利益而超越警戒线。UCMSC技术的伦理准则应由伦理学家、科学家、社会学家或法学家共同探讨制定，在研究中分清伦理界线。（4）客观宣教：UCMSC治疗属于生命科学领域的高新技术，患者通常不能完全理解治疗的现状与进展，容易过高地期望治疗效果和回避考虑所涉及的风险和伤害。研究者和媒体有义务实事求是地做好宣教工作，让社会知道UCMSC治疗的效果，同时也明白其风险和局限性。通过多种大众媒体，进行科学、客观的宣教，提高社会对UCMSC认知。为了能够有一个权威客观的信息来源，卫生管理部门有责任担起信息披露的义务。简单、夸张地报道UCMSC的疗效会误导社会对其疗效的理解，致使建立在对片面信息的理解且伴随着过高的期望而“知情同意”，使患者遭受心理伤害[7]。

3.3 伦理审查与知情同意 ISSCR发布的 “干细胞临床转化指导规则”为干细胞研究者、干细胞临床应用的医务人员及管理部门提供了重要参考依据，同时也为患者提供了一个用于判断干细胞治疗是否符合科学和管理要求的依据[8]。我国卫计委医学伦理专家委员会拟订了《成体干细胞临床试验和临床应用伦理准则(草案)》，明确了成体干细胞临床试验的伦理原则是:科学性、不伤害/受益、知情同意、公正性、公益性和非商业化，区分了临床前研究、临床试验和临床应用的界限。临床试验是临床应用的必要条件，只有当临床前研究和临床试验获得安全性和有效性的充分证据，其结果经过科学和伦理评估，经过审核、备案后，才能转化为临床应用[9]。伦理审查内容包括：UCMSC来源及质量标准、临床前安全性和有效性数据报告和科学评估、研究者的资质和经验、试验方案的科学性和合理性、风险程度、知情同意、保密措施、公平和公正性、患者权益、风险补偿与保护措施、医患之间的利益冲突等。

知情同意书是医生与患者之间的一种协定，是规范医疗行为的依据，受到法律保护，必须符合“完全告知”的原则，应使用患者能够理解的语言和文字，使患者能够充分理解和自主选择。患者对UCMSC治疗享有了解权、被告知权、选择权、拒绝权和同意权，如不宜告知患者的，则应告知其家属[10]。知情同意书应以患者为中心，重点强调医患沟通，使患者对所患疾病和UCMSC治疗有比较全面的科学认识。在签署知情同意书之前，研究者有义务向患者提供相应的客观信息，包括UCMSC治疗的背景、目的、原理、方法、疗效、风险、权利、义务、实施单位及人员的资质以及经验、风险效益比、其他可替代的治疗途径、保密、受伤害时的处理方案等，还须说明其药性、毒性和治疗效果。

4 展望

UCMSC治疗是在社会健康需求的推动下发展起来的新型高新医疗技术，它从实验室走入临床是技术发展的必然趋势。该技术在进入临床前，必须要有足够的研究证据保证其安全性和有效性，如果有效而不安全，甚至给患者带来新的伤害，将难以被临床和患者接受[7]。尽管UCMSC的安全性高，伦理争论少，应用优势明显，已经有较多的临床前研究积累，甚至在临床试验中取得疗效，但要真正发挥其临床效能，还需要解决材料来源、质量控制及标准、疗效与安全、临床治疗技术方法及健全监管体制等问题。UCMSC的质量是临床应用安全、有效的基础，由于它是一种活性细胞制品，生产和质量检测的技能要求更为苛刻，需要建立UCMSC终产品的质量标准及监测技术方法，培养大批具有丰富经验的技术人员，制备和储备一定数量的标准化UCMSC制剂，才能保证UCMSC治疗的需求及安全性和有效性。在用于临床疾病治疗之前，还需要针对每一种适应证建立相应的个性化治疗技术，对临床治疗的安全性和有效性进行临床验证。

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