载脂蛋白M与炎症性疾病的相关性研究进展

高继娟， 方欢英

（同济大学附属东方医院检验科，上海 200123）

载脂蛋白是脂蛋白结构重要的组成部分，参与脂蛋白的代谢过程，具备多种生理功能。迄今为止，人体内被发现的载脂蛋白约有20种，其中载脂蛋白M（apolipoprotein M，apo M）是1999年在富含甘油三酯（triglyceride，TG）的脂蛋白（triglyceride-rich lipoprotein，TGRLP）中分离、克隆出来的一种新型载脂蛋白。apo M在多种疾病的发生、发展中发挥重要作用，尤其是在动脉粥样硬化、慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）和糖尿病等炎症相关疾病中的作用已成为研究的焦点。本文就apo M调控及其在炎症性疾病中的作用作一综述。

1 apo M的生物学特征

几乎所有哺乳动物均存在APOM基因。人类APOM基因定位于第6号染色体 （6p21.3）上，长约734个碱基对，属于主要组织相容性复合物Ⅲ（major histocompatibility complex-Ⅲ，MHC-Ⅲ）高保守区域[1]。该区域还富含免疫炎症相关基因，如淋巴毒素基因、肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor alpha，TNF-α）基因。APOM基因在哺乳动物中的表达存在高度同源性，人类APOM基因序列与大鼠同源性达82%，与小鼠同源性达79%。除哺乳动物外，其他动物如斑马鱼、非洲爪蟾、河豚等也存在APOM基因[2]。APOM基因在各个物种中的广泛存在显示其在生物体中具有重要的生物学功能。人类APOM基因编码一种含188个氨基酸残基的蛋白质。DUAN等[3]证实，apo M通过结合并转运血浆中的疏水性活性因子，如1-磷酸鞘氨醇（sphingosine-1-phosphate，S1P）发挥功能。人体血浆apo M水平为10～30 mg/L[4-5]，主要与高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）结合，少量存在于含载脂蛋白B（apolipoprotein B，apo B）的脂蛋白中，如低密度脂蛋白（lowdensity lipoprotein，LDL）、极低密度脂蛋白（very low-density lipoprotein，VLDL）、乳糜微粒（chylomicron，CM）等。apo M主要表达于肝细胞和肾小管上皮细胞中，在其他组织如结直肠组织中也存在特异表达，其表达具有高度组织特异性[6]。

2 apo M与炎症性疾病的关系

2.1 apo M与动脉粥样硬化

动脉粥样硬化是一种血管慢性炎症性疾病，其中血管壁胆固醇蓄积和炎症反应是其发生、发展的2个关键环节。HDL可促进胆固醇逆向转运，具有抗动脉粥样硬化作用。apo M是HDL的重要组成部分，其变化可影响动脉粥样硬化的进程，最主要的表现是apo M可对β-HDL形成及HDL的胆固醇逆向转运产生明显影响。目前，已知至少有3种因子[叉头框蛋白a2（forkhead box a2，Foxa2）、肝X受体（liver X receptor，LXR）和肝受体类似物-1（liver receptor homolog-1，LRH-1）]对apo M的表达具有调控作用。

Foxa2是在肝脏组织和胰腺β细胞中高表达的转录因子。WOLFRUM等[7]在高胰岛素血症的肥胖小鼠体内发现，Foxa2的156位苏氨酸因被苏氨酸/丝氨酸激酶/蛋白激酶B途径磷酸化后处于失活状态，引起apo M表达下降，最终导致血浆中前β-HDL和HDL水平降低、脂质代谢紊乱，而在肥胖小鼠中过表达Foxa2后，则可改善以上情况。此外，在HepG2细胞和小鼠原代肝细胞中，血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）能够下调apo M表达并减少前β-HDL的形成，其机制是VEGF通过增强核受体Nur77的活性来抑制Foxa2的活性[8]。近期已有研究证明，人APOM基因启动子-398～-388 nt处含有Foxa2反应元件，具有直接调控APOM转录水平的作用[9]。

LXR是一种与胆固醇逆向转运有关的核受体，主要通过调节靶基因ABCG1发挥作用，还能与视黄醇类X受体（retinoid X receptor，RXR）形成LXR/RXR异二聚体，对抗动脉粥样硬化的发生[10-11]。朱兆金[11]的研究结果显示，LXR激动剂T0901317和RXR配体视黄酸（retinoic acid，RA）通过LXR/RXR信号传导途径以剂量依赖方式下调APOM mRNA的表达，二者共同作用具有增强效应，提示APOM可能是新的LXR靶基因。有研究表明，参与加速脂质代谢的二氢辣椒素（dihydrocapsaicin，DHC）可通过抑制Foxa2的活性、增强LXRα的活性下调HepG2细胞中apo M的表达[12]。

LRH-1是较早被发现能调控apo M的核受体，参与调控胆汁酸和胆固醇的代谢平衡[9]。VENTECLEF等[13]在HepG2细胞中过表达LRH-1后发现，细胞中apo M水平呈剂量依赖性升高，并进一步通过体内免疫共沉淀实验证实在APOM临近启动子区域内存在LRH-1反应元件。但由于胆汁酸诱导形成的酪氨酸磷酸酶能与这一反应元件结合，故LRH-1对APOM的调控作用会有所抵消。

有学者认为apo M还可通过抗炎作用参与HDL的抗动脉粥样硬化作用[14]。其中，S1P是参与该作用的重要因子之一。作为一种生物活性脂，S1P参与了血管生成、内皮细胞迁移及炎症过程，具有抗动脉粥样硬化作用[15]。一项有关apo M配体识别的研究提出，在S1P半数抑制浓度（50% inhibitory concentration，IC50）为0.9 μmol/L处，apo M的疏水性结合口袋可与S1P发生特异性结合，此外，apo M还参与介导S1P与其受体S1P1的结合[9]。S1P在内膜组织中具有的抗炎和抗动脉粥样硬化特性与apo M相关。在野生型小鼠中，S1P与apo M+HDL结合后可激活受体S1P1，活化的S1P1与β抑制蛋白-2形成复合物后能显著抑制TNF-α诱导的核因子-κB（nuclear factor-kappa B，NF-κB）信号通路活化及细胞间黏附分子1（intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1）表达，最终延缓动脉粥样硬化进程[16]。RUIZ等[17]的研究结果与此一致，他们证实HDL颗粒中的apo M能够通过S1P及S1P1限制单核细胞黏附至血管内膜，并在炎症状态下能够有效维持内膜屏障的完整性。在动脉粥样硬化的发病过程中有多种促炎细胞因子和抗炎细胞因子参与，如TNF-α、白细胞介素（interleukin，IL）-1、IL-12、γ干扰素（interferon gamma，INF-γ）、转化生长因子-β（transforming growth factor beta，TGF-β）、血小板活化因子（platelet-activating factor，PAF）等。这些炎症因子参与了apo M的表达调控。其中，TNF-α能够显著下调HepG2细胞中APOM mRNA水平[18]。XU等[19]在体外研究中发现，TGF-β能以剂量依赖和时间依赖方式明显抑制apo M的表达；而抗动脉粥样硬化因子——PAF则以正向调控方式作用于apo M，PAF通过与其受体结合，呈剂量依赖性地增加apo M的表达和分泌，而其受体抑制剂来昔帕泛则以剂量依赖方式抑制apo M表达。REN等[20]发现转化生长因子-β激活激酶1（transforming growth factor betaactivated kinase 1，TAK-1）- c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK-c-Jun）信号途径参与了TGF-β对HepG2细胞中apo M表达的负相调控作用。反之，apo M对参与动脉粥样硬化的炎症因子具有调控作用。黏附因子的表达增加是动脉粥样硬化血管炎症发生的始动因素。采用TNF-α刺激HepG2细胞后，细胞中的ICAM-1和血管细胞黏附分子-1（vascular cell adhesion molecule 1，VCAM-1）表达显著上调，而apo M可通过抑制NF-κB通路的活化下调ICAM-1和VCAM-1的表达[18]。以上研究结果均提示apo M在动脉粥样硬化的病理过程中可能具有一定的抗炎效应，但其具体作用仍需进一步研究。

学者们对apo M与心血管疾病之间的关系进行了深入研究。SU等[21]在一项冠状动脉疾病（coronary artery disease，CAD）病例对照研究中发现，CAD组apo M水平与健康对照组比较差异有统计学意义（P＜0.05），并首次提出apo M可能是CAD的一种生物标志物。ZHANG等[22]在研究APOM基因单核苷酸多态性（single-nucleotide polymorphism，SNP）与CAD的关系时发现，CAD患者血浆apo M水平[（9.58±4.30）μg/mL]明显低于健康对照组[（12.22±6.59）μg/mL] （P＜0.05），同样提出apo M可能是CAD的生物标志物。由此可见，apo M与CAD的发展进程密切相关，有望成为CAD新的生物标志物。

2.2 apo M与COPD

COPD是全球发病率和死亡率均居第4位的慢性炎症性疾病，其按肺功能受损的严重程度依次分为Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期。LI等[23]检测了110例COPD患者（COPD组）和110名健康人（对照组）的apo M水平，结果显示COPD组apo M水平明显高于对照组，并且apo M水平随着COPD病情的恶化而升高（Ⅳ期＞Ⅲ期＞Ⅰ/Ⅱ期）；另外还发现第1秒用力呼气容积占预计值的百分比（forced expiratory volume in 1 second，FEV1%）与血清apo M水平呈负相关。他们进一步通过Logistic回归模型证实apo M与吸烟史、高敏C反应蛋白一样，是COPD发作的一个独立危险因素。由此表明，apo M水平升高对COPD发作的预测具有重要作用。COPD患者血清和肺组织中的PAF和瘦素水平升高，并与疾病严重程度相关[23]。有研究显示，在瘦素缺乏的ob/ob小鼠及瘦素受体缺乏的db/db小鼠体内，肝脏和肾脏中的apo M表达明显降低，但补充瘦素后小鼠体内apo M表达可恢复[24]。这一结果提示与COPD相关的系统性炎症反应可能是引起apo M升高的重要原因。BURKART等[25]在研究与COPD相关的心血管疾病基因时发现，APOM基因表达升高与FEV1/用力肺活量（forced vital capacity，FVC）比值降低相关，同时发现APOM基因表达与COPD疾病的严重程度呈负相关。因此，APOM基因在COPD发展过程的作用机制及对病情的预测价值还有待进一步探讨。

2.3 apo M与糖尿病

目前，有关apo M与糖尿病之间关系的研究众多。WU等[26]选取493名中国汉族人和225名瑞士人作为研究对象，分析2个人群APOM SNP与1型糖尿病（type 1 diabetes mellitus，T1DM）的关系，结果显示尽管这2个人群的T1DM发病率存在差异，但APOM SNP分布相似。他们还发现APOM近端启动子侧的SNP rs805296（T778C）表达水平与T1DM遗传易感性相关，提示APOM基因可能参与了T1DM的发病机制。NIU等[27]证实APOM基因的这一SNP位点还与血浆胆固醇水平和空腹血糖水平有关，是汉族人2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）遗传易感性的危险因子。apo M水平在T2DM小鼠模型及T2DM患者中呈低表达，T2DM组较对照组下降了9%[28]。ZHANG等[29]指出糖尿病本身对于血浆apo M水平来说是一个独立的抑制因子，但具体原因还不清楚。在链脲霉素诱导的糖尿病小鼠模型中，小鼠血浆、肝脏和肾脏中apo M表达增加，且经胰岛素治疗后apo M表达模式可逆转[30]。ZHENG等[31]研究发现，通过在糖尿病小鼠体内过表达apo M可明显改善小鼠胰岛素抵抗，提示调节糖尿病患者体内apo M表达有可能成为T2DM胰岛素抵抗的潜在治疗策略。胰岛素可参与apo M的调控过程。XU等[32]在人肝细胞和HepG2细胞中发现，胰岛素、胰岛素生长因子1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）及IGF-1功能肽以时间依赖和剂量依赖方式显著抑制apo M表达；其中，特异性胰岛素受体抑制剂AG1204和磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂LY294002能阻断由胰岛素诱导的apo M表达降低。另外，罗光华等[33]的研究结果显示经尾静脉给大鼠注射胰岛素增敏剂罗格列酮后，大鼠肝脏中APOM mRNA表达明显增强，提示过表达APOM基因可能会增加T2DM患者的胰岛素敏感性。

成年发病型糖尿病（maturity onset diabetes of the young，MODY）是一种由单基因突变引起的胰岛素β细胞功能缺陷型糖尿病。MODY与apo M异常表达存在一定关系。CERVIN等[34]检测了71例有肝细胞核因子-1α（hepatocyte nuclear factor-1 alpha，HNF-1α） 基因P291fsinsC突变的携带者（其中53例为糖尿病患者）和75名健康对照者的血浆apo M水平，结果显示糖尿病组血浆apo M水平明显低于对照组（P=0.005 8）。他们又通过病例对照研究比较了MODY3患者、健康MODY3突变携带者、MODY1患者、T2DM及健康对照者之间apo M的表达情况，结果显示MODY3患者apo M水平与T2DM患者比较差异无统计学意义（P＞0.05）。由此可见，apo M还很难作为HNF-1α突变状态的生物标志物[34]。目前，在临床诊断中仍有较多的HNF-1α基因突变MODY患者被误诊为1型或2型糖尿病。MUGHAL等[35]针对这一现状进行了深入研究，他们选取了来自英国和波兰的339例受试者作为研究对象，其中HNF-1α基因突变MODY患者69例、T1DM患者50例、T2DM患者120例、对照者100例，采用酶联免疫吸附试验（enzymelinked immunosorbent assay，ELISA）检测所有受试者apo M水平，结果显示HNF-1α基因突变MODY患者血清apo M水平明显低于对照组（P=7.2×10-19）；同时，首次发现HNF-1α基因突变MODY患者血清apo M水平显著低于T1DM患者（P=3.1×10-18）。他们由此提出apo M可用于HNF-1α基因突变MODY和T1DM的鉴别诊断。

妊娠糖尿病与巨大儿的形成密切相关，并且还会增加患者心血管事件发生的风险。SRECKOVIC等[36]的研究结果显示，患妊娠糖尿病的孕妇血浆apo M水平明显降低，而血清淀粉样蛋白1（serum amyloid A 1，SAA1）水平则显著升高。江华等[37]研究发现，正常妊娠妇女血清apo M水平呈先升高后降低的趋势，而妊娠糖尿病孕妇血糖水平较高时血清apo M降低。由此提示apo M可能参与了妊娠糖尿病的发病过程。

2.4 apo M与细菌感染性疾病

脓毒血症是感染和创伤等因素诱发的剧烈的全身性炎症反应。KUMARASWAMY等[38]收集了232例不同类型炎症性疾病（感染、脓毒血症、严重脓毒血症、脓毒血症休克、全身炎症反应综合征等）患者的血清标本，结果显示炎症性疾病患者血浆apo M水平明显低于健康对照者（P＜0.000 1），且感染、脓毒血症、严重脓毒血症、脓毒血症休克、全身炎症反应综合征apo M水平依次降低，因此apo M作为负性急性时相反应蛋白，其水平随疾病严重程度的增加而降低。据此，CHRISTOFFERSEN等[39]提出apo M有望成为脓毒血症的生物标志物，可能与HDL其他颗粒，如载脂蛋白E（apolipoprotein E，apo E）类似，影响了疾病的发展。S1P的减少会使血管完整性遭到破坏，加速脓毒血症恶化。脓毒血症患者血清S1P水平降低可能是由于apo M水平降低所致。细菌性肺炎是由细菌感染导致的急性肺部炎症。赵婷婷等[40]采用ELISA检测了250例不同类型的肺炎患者及50名健康对照者的血清apo M水平，结果显示细菌性肺炎组血清apo M水平明显高于病毒性肺炎组、其他肺炎组和健康对照组（P＜0.01），并通过Bayes判别发现血清apo M水平与细菌性肺炎的严重程度相关[重度、中度、轻度患者分别为（32.6±11.6）、（32.5±11.1）、（27.2±9.8） μg/ mL]。这一研究结果与KUMARASWAMY等[38]的结论（apo M水平与细菌感染程度呈负相关）不一致，可能是由疾病感染状态不同导致的。以上研究结果提示apo M有望作为一种急性时相反应蛋白，在炎症反应及免疫炎症性疾病中发挥重要作用。

2.5 apo M与其他炎症性疾病

类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种以关节滑膜慢性炎症为主的全身性自身免疫性疾病。RA相关促炎基因与APOM基因同处于MHC-Ⅲ区域。为研究RA的风险位点，HU等[41]对韩国100例RA患者及600名健康人进行了全基因组关联研究，发现APOM启动子SNP rs805297和rs805296与RA易感性显著相关。随后，HUANG等[42]在研究APOM基因SNP与RA的关系时发现，RA患者血浆apo M水平明显高于健康对照者（P＜0.001），apo M水平及APOM rs805297 G/T与RA的患病风险增加有关。

免疫细胞是推进炎症反应的重要效应细胞。有研究显示，apo M-/-小鼠脾脏中的CD4+T淋巴细胞较apo M+/+小鼠明显降低，而CD8+T淋巴细胞在2种小鼠中则无明显差异，表明apo M可能在宿主免疫防御中起调节作用[43]。此外，在急性细菌性感染和慢性人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染患者血清中，apo M分泌和表达减少[44]。古金刚[45]采用ELISA检测了乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染者和健康对照者的apo M水平，发现HBV感染者血清apo M水平较健康对照者升高了27%，并证实HBV能增加APOM启动子的活性及APOM基因的转录和表达；反之，提升apo M水平则可抑制HBV S和E蛋白的表达以及病毒DNA的合成，提示提高apo M水平可能成为治疗HBV感染的一个潜在的方案。

apo M在肾小管上皮细胞中高表达。正常情况下，由于Megalin受体的存在，肾脏近端小管上皮细胞对原尿中的apo M全部重吸收。近期，有学者证实先天性心脏病术后并发急性肾损伤的患儿尿液中出现apo M表达，提示尿液apo M可作为近端肾小管损伤的生物标志物[46]。XU等[47]也证实在肾脏缺血再灌注的小鼠模型中，尿液apo M水平在再灌注损伤2和6 h后均明显升高。因此，apo M可作为急性肾损伤的生物标志物。

综上所述，apo M与多种炎症性疾病的发展均有一定的关联，并对疾病具有潜在的预测价值。

3 展望

apo M作为一种新近发现的载脂蛋白，其基因定位、蛋白结构目前已有明确的报道。apo M与免疫炎症性疾病，如糖尿病、心血管疾病、感染性疾病、肾损伤等存在广泛而密切的联系，但apo M在这些疾病发展进程中的作用及机制仍需进一步深入研究，不能仅停留于细胞和小鼠等模型的研究。人体内apo M的作用、特性及对疾病的调控方式等有待更深入的研究，以期为心血管疾病、糖尿病、RA等免疫炎症性疾病的早期诊断和治疗提供新的思路和新的研究方向。

[1] XU N，DAHLBÄCK B. A novel human apolipoprotein （apoM）[J]. J Biol Chem，1999，274（44）：31286-31290.

[2] DAHLBÄCK B，NIELSEN L B. Apolipoprotein M-a novel player in high-density lipoprotein metabolism and atherosclerosis[J]. Curr Opin Lipidol，2006，17（3）：291-295.

[3] DUAN J，DAHLBÄCK B，VILLOUTREIX B O.Proposed lipocalin fold for apolipoprotein M based on bioinformatics and site-directed mutagenesis[J]. FEBS Lett，2001，499（1-2）：127-132.

[4] AXLER O，AHNSTRÖM J，DAHLBÄCK B.An ELISA for apolipoprotein M reveals a strong correlation to total cholesterol in human plasma[J]. J Lipid Res，2007，48（8）：1772-1780.

[5] 胡志高，屈晓冰，胡敏. 载脂蛋白M与冠状动脉病变的关系[J]. 中国动脉硬化杂志，2008，16（3）：224-226.

[6] 史清海，路西春. 载脂蛋白M的生物学特性及其研究进展[J]. 检验医学，2007，22（2）：215-216.

[7] WOLFRUM C，HOWELL J J，NDUNGO E，et al. Foxa2 activity increases plasma high density lipoprotein levels by regulating apolipoprotein M[J]. J Biol Chem，2008，283（24）：16940-16949.

[8] 胡炎伟. Nur77影响apoE-/-小鼠动脉粥样硬化进展及相关机制研究[D]. 广州：南方医科大学， 2012.

[9] 任坤，唐振丽，易光辉. 载脂蛋白M[J]. 中国生物化学与分子生物学报，2015，31（6）：557-565.

[10] 梁斌，白瑞，韩耀霞，等. 脂联素经肝X受体α途径对RAW 264.7巨噬细胞ABCG1表达的影响[J]. 生物化学与生物物理进展，2015，42（9）：850-857.

[11] 朱兆金. 肝X受体激动剂T0901317对载脂蛋白M表达的影响[D]. 苏州：苏州大学，2008.

[12] 赵家仪，胡炎伟，郑磊，等. 二氢辣椒碱通过抑制Foxa2和增强LXRα下调HepG2细胞中ApoM的表达[J]. 中国动脉硬化杂志，2013，21（9）：54.

[13] VENTECLEF N，HARONITI A，TOUSAINT J J，et al. Regulation of anti-atherogenic apolipoprotein M gene expression by the orphan nuclear receptor LRH-1[J]. J Biol Chem，2008，283（7）：3694-3701.

[14] HUANG X S，ZHAO S P，HU M，et al.Apolipoprotein M likely extends its anti-atherogenesis via anti-inflammation[J]. Med Hypotheses，2007，69（1）：136-140.

[15] 王敏，罗光华，张晓膺. 载脂蛋白M-1-磷酸鞘氨醇轴与炎症相关性疾病关系的研究进展[J]. 临床检验杂志，2016，34（8）：614-617.

[16] GALVANI S，SANSON M，BLAHO V A，et al.HDL-bound sphingosine 1-phosphate acts as a biased agonist for the endothelial cell receptor S1P1 to limit vascular inflammation[J]. Sci Signal，2015，8（389）：ra79.

[17] RUIZ M，FREJ C，HOLMÉR A，et al. Highdensity lipoprotein-associated apolipoprotein M limits endothelial inflammation by delivering sphingosine-1-phosphate to the sphingosine-1-phosphate receptor 1[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol，2017，37（1）：118-129.

[18] GAO J J，HU Y W，WANG Y C，et al. ApoM suppresses TNF-α-induced expression of ICAM-1 and VCAM-1 through inhibiting the activity of NF-κB[J].DNA Cell Biol，2015， 34（8）：550-556.

[19] XU N， ZHANG X Y， DONG X， et al. Effects of platelet-activating factor， tumor necrosis factor，and interleukin-1 alpha on the expression of apolipoprotein M in HepG2 cells[J]. Biochem Biophys Res Commun，2002，292（4）：944-950.

[20] REN K，MO Z C，LIU X，et al. TGF-β downregulates apolipoprotein M expression through the TAK-1-JNK-c-Jun pathway in HepG2 cells[J].Lipids，2017，52（2）：109-117.

[21] SU W，JIAO G，YANG C，et al. Evaluation of apolipoprotein M as a biomarker of coronary artery disease[J]. Clin Biochem，2009，42（4-5）：365-370.

[22] ZHANG Y，HUANG L Z，YANG Q L，et al.Correlation analysis between ApoM gene-promoter polymorphisms and coronary heart disease[J].Cardiovasc J Afr，2016，27（4）：228-237.

[23] LI H，LIU Y，WANG L，et al. High apolipoprotein M serum levels correlate with chronic obstructive pulmonary disease[J]. Lipids Health Dis，2016，15：59.

[24] XU N， NILSSON-EHLE P， HURTIG M， et al.Both leptin and leptin-receptor are essential for apolipoprotein M expression in vivo[J]. Biochem Biophysl Res Commun，2004，321（4）：916-921.

[25] BURKART K M，MANICHAIKUL A，WILK J B，et al. APOM and high-density lipoprotein are associated with lung function and per cent emphysema[J]. Eur Respir J，2014，43（4）：1003-1017.

[26] WU X，NIU N，BRISMAR K，et al. Apolipoprotein M promoter polymorphisms alter promoter activity and confer the susceptibility to the development of type 1 diabetes[J]. Clin Biochem， 2009，42（1-2）：17-21.

[27] NIU N，ZHU X，LIU Y，et al. Single nucleotide polymorphisms in the proximal promoter region of apolipoprotein M gene （apo M） confer the susceptibility to development of type 2 diabetes in Han Chinese[J]. Diabetes Metab Res Rev，2007，23（1）：21-25.

[28] PLOMGAARD P，DULLAART R P，DE VRIES R，et al. Apolipoprotein M predicts pre-beta-HDL formation：studies in type 2 diabetic and nondiabetic subjects[J]. J Intern Med， 2009，266（3）：258-267.

[29] ZHANG P，GAO J，PU C，et al. Effects of hyperlipidaemia on plasma apolipoprotein M levels in patients with type 2 diabetes mellitus：an independent case-control study[J]. Lipids Health Dis，2016，15（1）：158.

[30] NOJIRI T，KURANO M，TOKUHARA Y，et al. Modulation of sphingosine-1-phosphate and apolipoprotein M levels in the plasma，liver and kidneys in streptozotocin-induced diabetic mice[J]. J Diabetes Investig，2014，5（6）：639-648.

[31] ZHENG L，FENG Y，SHI Y，et al. Intralipid decreases apolipoprotein M levels and insulin sensitivity in rats[J]. PLoS One，2014，9（8）：e105681.

[32] XU N，AHRÉN B，JIANG J，et al. Downregulation of apolipoprotein M expression is mediated by phosphatidylinositol 3-kinase in HepG2 cells[J].Biochim Biophys Acta，2006，1761（2）：256-260.

[33] 罗光华. 载脂蛋白M在血糖调控中的应答反应机制及作用[D]. 苏州：苏州大学，2013.

[34] CERVIN C，AXLER O，HOLMKVIST J，et al.An investigation of serum concentration of apo M as a potential MODY3 marker using a novel ELISA[J]. J Intern Med， 2010，267（3）：316-321.

[35] MUGHAL S A，PARK R，NOWAK N，et al.Apolipoprotein M can discriminate HNF1A-MODY from type 1 diabetes[J]. Diabet Med，2013，30（2）：246-250.

[36] SRECKOVIC I，BIRNER-GRUENBERGER R，BESENBOECK C，et al. Gestational diabetes mellitus modulates neonatal high-density lipoprotein composition and its functional heterogeneity[J].Biochim Biophys Acta，2014，1841（11）：1619-1627.

[37] 江华，罗光华，张俊，等. 血清载脂蛋白M水平在正常妊娠和妊娠糖尿病孕妇中的变化[J]. 中华内分泌代谢杂志，2014，30（9）：727-730.

[38] KUMARASWAMY S B，LINDER A，ÅKESSON P，et al. Decreased plasma concentrations of apolipoprotein M in sepsis and systemic inflammatory response syndromes[J]. Crit Care， 2012，16（2）：R60.

[39] CHRISTOFFERSEN C，NIELSEN L B.Apolipoprotein M-a new biomarker in sepsis[J]. Crit Care，2012，16（3）：126.

[40] 赵婷婷. 载脂蛋白M对细菌性肺炎的诊断和病情严重程度的判断价值[J]. 国际检验医学杂志，2015，37（5）：588-590.

[41] HU H J，JIN E H，YIM S H，et al. Common variants at the promoter region of the APOM confer a risk of rheumatoid arthritis[J]. Exp Mol Med，2011，43（11）：613-621.

[42] HUANG Y，LIU Y，JIANG L，et al. Apolipoprotein m （APOM） levels and APOM rs805297 G/T polymorphism are associated with increased risk of rheumatoid arthritis[J]. Joint Bone Spine，2014，81（1）：32-36.

[43] WANG Z，LUO G，FENG Y，et al. Decreased splenic CD4（+） T-lymphocytes in apolipoprotein M gene deficient mice[J]. Biomed Res Int，2015，2015：293512.

[44] FEINGOLD K R，SHIGENAGA J K，CHUI L G，et al. Infection and inflammation decrease apolipoprotein M expression[J]. Atherosclerosis，2008，199（1）：19-26.

[45] 古今刚. 乙型肝炎病毒对血浆载脂蛋白表达影响的研究及其机制探讨[D]. 武汉：武汉大学， 2013.

[46] SVARRER E M，ANDERSEN H Ø，HELVIND M，et al. Urinary apolipoprotein M as a biomarker of acute kidney injury in children undergoing heart surgery[J]. Biomark Med，2016，10（1）：81-93.

[47] XU X L，MAO Q Y，LUO G H，et al. Urinary apolipoprotein M could be used as a biomarker of acute renal injury：an ischemia-reperfusion injury model of kidney in rat[J]. Transplant Proc，2013，45（6）：2476-2479.