精神分裂症与补体激活途径研究进展*

精神分裂症(Schizophrenia)是以基本个性改变，思维、情感、行为的分裂精神活动与环境的不协调为主要特征的一类重性精神疾病；主要发病于青壮年，全球患病率约为1%～1.5%。精神分裂症临床症状非常复杂，主要分为阳性症状、阴性症状、情感症状和认知功能缺陷。目前其病因和发病机制虽未完全阐明，但是目前普遍认为精神分裂症是一组与神经发育和环境有关的多基因遗传病。研究表明免疫系统在精神分裂症发病中起着重大作用[1]，感染和自身免疫过程会影响精神分裂症的发病。精神分裂症患者可观察到的免疫系统的改变包括大脑和脑脊液炎症反应及小胶质细胞的激活、血脑屏障的异常、脑脊液细胞因子增加、T细胞激活等[2,3]。而补体系统是机体免疫重要的组成部分，帮助抵御各种各样的外来微生物入侵及繁殖。在精神分裂症患者中可观察到补体级联反应和生物合成的异常。相应的，一些研究指出补体经典途径的功能缺陷导致的自身免疫改变和细胞异常凋亡可能会导致精神分裂症[4]。

补体系统是存在于正常人或者高等动物血清中的一组非特异性血清白蛋白(主要成分是β球蛋白)。补体系统有三条补体激活途径：经典激活途径、替代激活途径和凝集素途径。机体对补体激活有严密的调节机制，以维持机体稳态，补体遗传缺陷和过度活化可以导致多种免疫病理的发生发展。但关于补体系统在精神分裂症中发挥怎样的作用至今还没有得到广泛的研究。目前关于精神分裂症的补体研究，大多集中在研究整条途径补体总的溶血活性，而较少研究单一补体成分。这可能与补体成分繁多和补体的作用复杂有关[5～8]。本文主要对精神分裂症和补体系统三条激活途径之间的研究现状进行综述。

1 精神分裂症与经典激活途径

补体经典途径指以抗原-抗体复合物为主要激活物,由C1启动激活,顺序活化C1r、C1s、C2、C3、C4，使补体固有成分C1～C9发生酶促级联反应过程的补体激活途径。在三条激活途径中，经典途径的活性对补体总溶血活性起着决定性的作用，大约占85%[5]。

1.1 总溶血活性 早期Spivak B等[9]的研究表明慢性精神分裂症患者总溶血活性(CH50)较正常人群降低，之后又有报道指出CH50在两组人群中并没有明显差异[10]。Hakobyan S等[11]的研究则表明与正常人群相比，精神分裂症患者CH50基本不变，其中C1、C3和C4活性升高，而C2溶血活性下降。精神分裂症组C1、C3、C4溶血活性分别比健康对照组高1.71倍、2.01倍和1.38倍。然而C2的溶血活性在精神分裂症组却比健康对照组低1.94倍，这可能是导致其研究结果中总体溶血活性基本不变的原因。然而近几年的研究更多的是发现精神分裂症患者中CH50升高，虽然大多数测定的CH50 升高数值并没有达到统计学意义，但值得注意的是，有一项研究表明缓解期精神分裂症患者CH50显著升高[5]。

1.2 各补体成分 关于补体因子C1、C2、C3、C4之间的研究也存在不同程度的差异。但是大部分和Mayilyan KR等[4]的研究结果相似，即精神分裂症患者经典途径补体C1、C3、C4溶血活性升高。另外疾病不同时期补体因子水平也不相同,早期研究表明C3溶血活性在精神分裂症慢性期是下降的，而在急性期或者缓解期是正常的。更有报道指出C3、C4活性在精神分裂症患者中都是正常的[11]。还有一些研究显示急性期补体C4活性高于缓解期，且具有统计学意义，而补体C3水平则相反，急性期低于缓解期但差值不具有统计学意义。另外有研究指出：与健康对照组相比，慢性精神分裂症群体有明显的经典路径功能活动的活跃[4,5,11,12]。

1.3 抗精神病药的影响作用 有一项关于抗精神病药对精神分裂症患者经典途径活性影响的研究表明：抗精神病药治疗组和非药物治疗组之间补体总溶血活性和C1、C2、C4的活性之间没有明显差别[11]。但是C3活性抗精神病药治疗组是非药物治疗组的2.17倍[11]。Spivak B等[9]比较20例从未服药的精神分裂症患者与37例健康对照之间的溶血活性差别，发现从未服药的精神分裂症患者总体溶血活性低于健康对照组，而采取氟哌啶醇治疗的精神分裂症患者与未服药组患者之间没有观察到明显的数据差异，之后的很多研究也表明抗精神病药对补体总溶血活性和各补体成分溶血活性没有显著的影响[13]，也有少数研究认为抗精神病药治疗组精神分裂症患者溶血活性有一定的增加趋势[5]。

精神分裂症患者经典途径各补体成分活性及总体溶血活性的变化暂时还没有达成完全统一的结果，这可能与试验方法测定各成分敏感度不同和患者所处的疾病阶段不同有关。尽管如此，还是可以从这些研究中得出这样一个结论：精神分裂症患者经典途径补体活性有所提升。至于抗精神病药物影响，虽然多数结果提示抗精神病药对经典途径没有影响或者稍微增加补体活性但未达统计学意义，但是抗精神病药对于经典途径总溶血活性和各补体成分的溶血活性所起的作用还是应该得到重视，现阶段导致数据研究结果不一致的原因多种多样，在后续研究中可以通过扩大样本量，统一研究标准，优化人群分层，规范纳入标准等一系列举措来深入研究。

2 精神分裂症和替代途径

替代途径又称旁路途经，指不依赖于抗体，而是细菌、真菌或病毒感染细胞等激活物直接激活C3，由B因子、D因子和备解素参与形成C3转化酶和C5转化酶的酶促级联反应。因其不需抗体即可激活补体，故在感染早期即可发挥作用，是最早出现的补体激活途径[5,6]。替代途径在精神分裂症中的研究比较少，现有的研究基本集中在补体C3溶血活性(C3H50)和替代途径总溶血活性(AH50)上。具有多种功能的补体C3是经典途径重要组成部分，也是三条激活途径的汇集点。更重要的一点C3是替代途径的起始点[13～16]，所以大多数人研究AH50和C3H50以评估精神分裂症患者替代途径补体活性。

Boyajyan A等[17]比较精神分裂症抗精神病药治疗组、非药物治疗组和正常对照组之间血清AH50平均活性，结果药物治疗组和非药物治疗组AH50平均活性都大于正常对照。此外，抗精神病药治疗组较非药物治疗组AH50升高。C3H50也大致如此。他们认为C3H50和AH50之间存在极大的关联。因为测定的经典途径活性在正常范围内，C3H50和AH50在精神分裂症患者升高即表明替代途径活性上调。他们根据研究数据推测增高的C3上调替代途径总溶血活性。除此之外，药物治疗组和非药物治疗组AH50和C3H50的区别表明抗精神病药有激活替代途径的作用[17，18]。

然而在一年之后 Li Y等[13]的研究则与之完全相反，他们的研究表明替代途径活性在未服药组明显低于健康组和药物治疗组，这昭示着精神分裂症患者替代途径不活跃。他们发现在氯氮平治疗组，治疗后替代途径活性有大幅度提升，但是仍低于对照组，这提示氯氮平在一定程度上提高了患者替代途径活性。但是在氯丙嗪治疗组，没发现替代途径活性有较大提升。在基本排除补体通路失调是由抗精神病药物引起后，认为替代途径的补体活性下降可能是精神分裂症的共同特征。

这两项研究结果之所以完全相反，可能是下列原因造成的：(1)研究方法差异；(2)人口分层、诊断标准、样本大小的不一致；(3)补体活性可能经历动态变化。

3 精神分裂症与凝集素途径

凝集素途径又称MBL(Manose-binding Lectin)途径，除识别机制与经典途径不同之外，后续过程基本相同。是由血浆中甘露糖结合的凝集素(Manose-binding Lectin ,MBL),识别多种病原微生物表面的甘露糖或者N氨基半乳糖， MBL在特定条件下结合多种病原微生物表面的N氨基半乳糖或甘露糖，导致MBL相关的3类同源的丝氨酸蛋白酶：MASP-1，MASP-2，MASP-3，并通过MASP-2的激活来调节补偿机制的激活，MASP-2激活补体蛋白C2、C4，产生C3活化酶C4b2a[15]。其中MASP-1参与了补体激活的很少一部分。MASP-3在补体激活中起的作用至今仍不太清楚。进而活化一系列补体因子，形成C3转化酶和C5转化酶的级联酶促反应过程。该途径对经典途径和旁路途径有交叉促进作用[5,15,16,19,20]。

Mayilyan KR等[21,22]在精神分裂症患者和健康对照组人群中，测定MBL水平和MBL相关丝氨酸蛋白、MASP-2和MASP-1的浓度，发现MBL和MASP-1活性在两组之间的变化基本相同。MBL浓度在精神分裂症组和健康组没有明显差别。而MASP-1的浓度虽然在精神分裂症患者中有所增高，但是没有达到统计学意义。除此之外,MASP-1和MBL有很大的关联性，没有检测到MASP-1活性的人群中同样检测不到MBL。MASP-2的含量在精神分裂症组明显增高,两组人群MASP-2活性都和MBL呈正相关。值得注意的一点是,大部分未检测到MBL的人群中能发现MASP-2，这可能间接表明MASP-2敏感性较高[17]。此后一年,他在慢性精神分裂症患者急性症状加重期中采用相同的参数进行研究,结果发现MBL的水平存在一个适度的增加，并且MBL-MASP-1与MBL-MASP-2复合物都有显著地更高的活性[5,22,23]。

这些研究一方面可以证实MASP-2确实在凝集素途径起着决定性的作用，MASP-1只激活一部分或很小一部分；另一方面提示精神分裂症患者凝集素途径的活性是增高的。至于抗精神病药物对凝集素途径活性的作用，从现有研究推测抗精神病药物可能对凝集素途径不存在影响，比如Li Y等[13]的研究就没有观察到任何有用的改变。

4 展望

目前关于精神分裂症和补体系统活性的研究大多集中在整体通路的研究上，但是补体系统的三条通路每一条都成分繁多、激活途径不同且三者之间有交叉，研究整条通路活性其结果显然要受很多因素影响，而且对结果之间的分析也很困难，且精神分裂症有不同的时期，在这些不同的时期，补体成分可能经历动态的变化。未来的研究可以集中在对不同的疾病时期单个补体成分活性的检测上，以寻求精神分裂症患者特定时期所特有的补体因子的变化，这可能会为以后精神分裂症的诊断和治疗带来全新的视角。