平均血小板体积在慢性肾脏病中的研究进展

谢红霞，李明

苏州大学附属第一医院肾内科，江苏苏州 215000

慢性肾脏病（chronic kidney disease,CKD）是严重危害人类健康的常见病，据2012年中国流行病学调查统计，我国成人CKD患病率为10.8%,而据美国NHANES调查，20岁以上美国成人CKD患病率为16.8%,随着人口老龄化及高血压、糖尿病、痛风等多种慢性病的逐渐增多，CKD患病率还将进一步升高。各种病因引起的CKD进行性进展，引起肾单位和肾功能不可逆地丧失，导致多种代谢产物和毒物潴留、水电解质和酸碱平衡紊乱以及内分泌失调，常常合并心脑血管病变等严重并发症。据美国CRIC报道CKD心血管并发症高达33.4%[1]，其中血小板活化、血栓形成及微炎性反应是主要发病机制之一。

平均血小板体积是反应血液中血小板体积大小及骨髓中血小板生成情况的指标。当血管内皮细胞受损，血小板膜糖蛋白GPIb-Ix-V复合物经vWF介导迅速黏附于暴露的胶原组织，激活的血小板膜糖蛋白GPIIb/IIIa与纤维蛋白原结合，使血小板聚集成团，同时被激活的血小板释放二磷酸腺苷（ADP）、5-羟色胺（5-HT）、 血栓素 A2(TXA2)、β-血小板球蛋白 （β-TG）、花生四烯酸（AA）等物质，进一步加速血小板的活化、聚集及血栓形成过程[2-4]。同时，越来越多的证据表明[5-6],当中性粒细胞、巨噬细胞、内皮细胞、和血小板等多种细胞受炎症刺激时，产生大量的血小板活化因子，激活血小板，引起血管通透性改变，增加炎性渗出，活化的血小板产生更多的P-选择素、TXA2以及CD40L等炎性介质，促进炎性反应中多种细胞因子和趋化因子的产生，调节中性粒细胞等炎性细胞向炎症部位聚集，共同参与组织和器官的损伤。

更大的血小板包含更多的致密颗粒及糖蛋白受体，同时 TXA2、可溶性P选择素（CD62P）、血小板第四因子（PF4）、CD40L等表达增多，血小板活性增强，其黏附、聚集、释放能力增强，故MPV被认为与血小板活性有关。作为一个临床常用且简便易测的血小板指标，MPV 值在冠心病[3]、高血压病[7]、脑血管疾病[8]、类风湿性关节炎[9]和家族性地中海热[10]等疾病中的诊断和预后价值得到肯定。近年来，已有研究表明MPV在预测CKD进展、CKD合并心血管并发症 （尤其是冠心病）及肾脏替代治疗的诊断方面具有独特的价值，但研究结果不尽相同，现将近期文献综述如下。

1 MPV在CKD进展及CKD心血管并发症中的意义

CKD 与心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）之间关系密切，CKD患者是CVD的高危人群，而CVD是CKD患者的常见并发症和最主要死因[11]。研究发现，即使是轻度的肾功能损伤，心血管疾病的风险亦会显著升高[12]。这与CKD增加循环中促氧化剂和前血栓介质的水平是分不开的。目前医学界对MPV在CKD合并冠心病中的研究较多，而在其他心血管并发症，如充血性心力衰竭、左心室肥厚、周围血管疾病中尚无研究，故该文以CKD并发冠心病为切入点，讨论MPV在CKD中的独特应用价值。

Ju HY等[4]进行了一项回顾性研究，研究了553例门诊非透析CKD患者eGFR和MPV的关系，eGFR由CKD-MDRD公式计算所得，患者依据eGFR被分为 4 组(1 组 60～89 mL·min-1·1.73 m-2，n=64；2 组 30～59 mL·min-1·1.73 m-2，n=268；3 组 15～29 mL·min-1·1.73 m-2，n=147；4 组＜15 mL·min-1·1.73m-2，n=74),证实 MPV 和 eGFR 呈负相关 （t=-0.553，P＜0.001），PLT随eGFR的下降而降低，PDW随eGFR的下降而逐渐增加,通过Turkey HSD测试，4组中的MPV值的多重比较显示组间差异有统计学意义。同时在各组内，患者又被分为心脑血管疾病组和未患心脑血管疾病组，发现患病组有更高的MPV水平。故作者认为MPV随着CKD的进展显著升高，MPV可能是CKD患者心脑血管风险增加的有效预测指标。

Uçar H等[13]在稳定性心绞痛患者中eGFR和MPV的关系，该研究包括471个冠脉造影证实为CAD的病人，采用CKD-CGF公式计算eGFR，病人被分为 GFR 低组（GFR＜60 mL·min-1·1.73 m-2）和 GFR高组 （GFR＞60 mL·min-1·1.73 m-2），GFR 低组有更高的MPV值、Hs-CRP和SYNTAX评分，多变量线性回归分析显示，MPV与eGFR呈负相关（β=-0.267，P＜0.001），与血小板呈负相关（β=-0.116，P＜0.002），与hs-CRP 呈正相关（β=0.158，P＜0.001），MPV 和 GFR以及hsCRP、血小板计数、糖尿病独立相关，作者认为该研究可部分解释在轻微受损的CKD患者中动脉粥样硬化血栓形成的风险。

随着CKD的进展，eGFR下降，CKD患者CVD的发生风险逐步上升，而以上两篇文献均表明，MPV和eGFR呈负相关，心血管疾病组MPV显著升高，可以证实血小板活化在CKD心血管事件发生中的重要地位。更大的血小板在代谢水平和酶水平上活性更高，有更多的促血栓形成物质，更亦导致血栓的形成。在慢性疾病中，MPV反应了炎症负担和疾病的活动性[14]，从而我们有理由认为在CKD中MPV的升高可能反应了CKD慢性炎症的加重，同时，有大量文献表明，MPV和一些已经存在的心血管风险密切相关，如吸烟、糖尿病、高血压、高血脂以及代谢紊乱性疾病等[15]，而大量的CKD病人均有一些危险因素，这样可能导致在CKD病人中，MPV水平更高，血栓形成风险更大。

Verdoia M等[16]对此进行了一项单中心队列研究，选取了符合冠脉造影指证的3712个患者行冠脉造影检查评估有无冠脉病变及冠脉病变程度，根据CKDMDRD 公式计算得到 eGFR ＜60 mL·min-1·1.73 m-2，并除外血液透析的患者定义为CKD组，其他患者为非CKD组，发现CKD组与非CKD组比较，冠心病的发生率没有明显变化，而在1044个CKD患者中，根据MPV中位数分为两组，发现MPV高组和MPV低组之间，冠脉病变程度以及冠心病发病率没有差异。同时，研究者仅观察到MPV和eGFR微弱的负相关性（r=-0.103，P＜0.001）。 Verdoia M[6]并没有发现 MPV和CKD心血管并发症的相关性，他认为在CKD中更大的血小板可能是由于血小板的肿胀导致的，而不是血小板活性的指标，事实上血清中碳酸氢根和MPV的负相关关系早已被发现[15]。另外，作者在CKD患者中血小板生成素水平降低，而EPO的应用又导致TPO的水平增加，从而导致血栓形成容易发生变化，同时TPO的生成显著增加，提高了血小板的更替率，更有利于血液中释放大的未成熟的血小板，而这种未成熟的血小板很可能会减少血小板的聚集，这和我们常规认为的大的血小板有更高的活性相悖。

2 MPV在肾脏替代治疗中的应用

大样该研究发现，大约有50%的终末期肾脏病患者死于CVD，且CKD患者CVD死亡率是同一年龄组一般人群的15～30倍[17]。近年来，MPV与CKD终末期相关性的研究也得到重视。临床研究表明，在尿毒症患者中，血小板粘附受损及聚集减少共同导致了血小板功能障碍，血小板膜糖蛋白受体功能下降、钙离子代谢紊乱、以及纤维蛋白原与vWF在尿毒症状态下结合减少可以共同对此进行解释，相反，在尿毒症患者中，血小板中磷脂酰丝氨酸，纤维蛋白原受体PAC-1和P-选择蛋白水平升高与血栓形成的风险增加密切相关。虽然目前临床上尿毒症患者出血和血栓形成的机制尚未完全明确，但可以通过测量血小板活性来评估血小板功能[18]。

为了研究在血液透析中，血小板和血管通路失败的关系，Dong HS等[19]进行了143个常规血透患者的研究，38例被诊断为血管通路失败 （vascular access failure,VAF），线性混合模型分析显示，与无VAF组相比，VAF组MPV/PLT的比值显著升高，多因素线性分析显示，MPV/PLT的变化值是VAF的独立预测因子。故作者认为对于长期血液透析的患者，有必要对该值进行连续的监测。作者没有直接研究MPV和血管通路失败的关系，是因为已有的研究证实，MPV在各种疾病中的研究结果存在较大差异。

Sakallı H[20]等研究小儿肾移植前后MPV的变化，34例患儿在肾移植后的第1个月，相对于移植前，MPV显著降低，而PLT水平显著增高，同时，没有肾血栓形成事件及同种异体移植物丢失的发生，作者认为MPV的下降，很可能是CKD慢性炎症状态的解除。

Bilen Y等[21]进行了MPV与各种肾脏替代治疗之间相关性的研究，包括CKD3-4期、血液透析、腹膜透析和肾脏移植各50例患者，发现各组铁蛋白水平均高于正常范围，ESR和CRP在血液透析组最高，ESR在肾移植的患者中最低，而MPV在各组之间均没有差异。他们认为，在终末期肾脏病中，炎症反应是总所周知的，而且该文也检测到传统炎症指标在上述病例中的升高，故MPV不能反应CKD肾脏替代治疗的炎症状态。作者还分析到，该研究排除了感染、冠心病、癌症、激素替代治疗以及自身免疫性疾病的患者，大量研究表明MPV的升高和以上因素相关，以往检测到的MPV的升高可能和其他研究未采取严格的排除标准有关。该研究还证实，在从炎症反应方面来看，肾移植是最好的肾脏替代方式,当然，该结论还需要大样本的前瞻性研究加以证实。

3 展望

综上所述，大部分研究均证实MPV增加和CKD进展、CKD心血管事件的发生以及CKD替代治疗中血栓形成相关，但也有部分研究证实，MPV在CKD进展的过程中没有特异的预测及检验价值，但不论如何，血小板在慢性肾脏病中所扮演的重要角色不可否认。要说明的是，以上各项研究均存在不同程度的不足。例如，MPV的测定在国际上尚没有统一的标准，使用不同的全血细胞自动分析仪器，不同的抗凝剂，甚至测量时间的延长，均会导致MPV值存在本质的差异。MPV水平的变化和肿瘤、急性炎症、抗血小板药物和免疫抑制剂的应用以及其他一些隐蔽感染等密切相关，临床研究难以完全排除上述情况，以至于对MPV值测定产生影响。以上研究大多为小样本回顾性研究，存在内在局限性，临床需要更大规模的前瞻性研究提供证据支持。

[1]Rahman M,Xie D,Feldman H I,et al.Association Between Chronic Kidney Disease Progression and Cardiovascular Disease:Resultsfrom the CRIC Study[J].American Journal of Nephrology,2014,40(5):399-407.

[2]David T,Strassel C,Eckly A,et al.The platelet glycoprotein GPIbbeta intracellular domain participates in von Willebrand factor induced-filopodia formation independently of the Ser 166 phosphorylation site[J].Journal of Thrombosis&Haemostasis,2010,8(5):1077-1087.

[3]Chu H,Chen WL,Huang CC,et al.Diagnostic performance of mean platelet volume for patients with acute coronary syndrome visiting an emergency department with acute chest pain:the Chinese scenario[J].Emergency Medicine Journal,2011,28(7):569.

[4]Ju HY,Kim JK,Hur SM,et al.Could mean platelet volume be a promising biomarker of progression of chronic kidney disease[J].Platelets,2015,26(2):143-147.

[5]Becker RC.Platelet Biology:The Role of Platelets in Hemostasis,Thrombosis and Inflammation[J].American Journal of Cardiology,2014,83(9A):3E-6E.

[6]Starossom SC,Veremeyko T,Yung AW,et al.Platelets Play Differential Role During the Initiation and Progression of Autoimmune Neuroinflammation[J].Circulation Research,2015,117(9):779.

[7]Gang L,Yanyan Z,Zhongwei Z,et al.Association between mean platelet volume and hypertension incidence.[J].Hypertension Research Official Journal of the Japanese Society of Hypertension,2017，40（8）.

[8]Du J,Wang Q,He B,et al.Association of mean platelet volume and platelet count with the development and prognosis of ischemic and hemorrhagic stroke[J].International Journal of Laboratory Hematology,2016,38(3):233-239.

[9]ssahin A,A Yetissgin，ssahin M et al.Can Mean Platelet Volume be a Surrogate Marker of Inflammation in Rheum atic Diseases[J].West Indian Medical Journal，2015.

[10]Makay B,Türkyilmaz Z,Unsal E.Mean platelet volume in children with familial Mediterranean fever[J].Clinical Rheumatology,2009,28(8):975.

[11]Henry RMA,Kostense PJ,Bos G,et al.Mild renal insuf-ficiency is associated with increased cardiovascular mortality:The Hoorn Study[J].Kidney International,2002,62(4):1402.

[12]Chinda J,Nakagawa N,Kabara M,et al.Impact of decreased estimated glomerular filtration rate on Japanese acute stroke and its subtyp[J].Internal Medicine,2012,51(13):1661-1666.

[13]Uçarc H,Gür M,Koyunsever NY,et al.Mean platelet volume is independently associated with renal dysfunction in stable coronary artery disease[J].Platelets,2014,25(4):274.

[14]Gasparyan AY,Ayvazyan L,Mikhailidis DP,et al.Mean platelet volume:a link between thrombosis and inflammation[J].Current Pharmaceutical Design,2011,17(1):47.

[15]Nasri,HamidBaradaran,Azar.Platelet count and mean volume(MPV)in association with plasma HCO3-in regular hemodialysis patients[J].Revista Brasileira De Hematologia E Hemoterapia,2006,28(28):127-130.

[16]Verdoia M,Schaffer A,Barbieri L,et al.Impact of age on mean platelet volume and its relationship with coronary artery disease:A single-centre cohort study[J].Experimental Gerontology,2015,62:32-36.

[17]Tonelli M,Wiebe N,Culleton B,et al.Chronic kidney disease and mortality risk:A systematic review[J].Journal of the American Society of Nephrology，2006，17(7):2034-2047.

[18]Lutz J,Menke J,Sollinger D,et al.Haemostasis in chronic kidney disease[J].Nephrol Dial Transplant.2014;29:2.

[19]Dong HS,Rhee SY,Jeon HJ，et al.An Increase in Mean Platelet Volume/Platelet Count Ratio Is Associated with Vascular Access Failure in Hemodialysis Patients[J].Plos One，2017，12(1):e0170357.

[20]Sakallı H,Baskın E,et al.Mean platelet volume as a potential predictor of renovascular thrombosis after renal transplant[J].Experimental& Clinical Tlantation，2013，11（1）：27-31.

[21]Bilen Y,Cankaya E,Keles M,et al.Does decreased mean platelet volume predict inflammation in chronic renal failure,dialysis,and transplanted patients?[J].Renal Failure,2013,36(1):69-72.