IL-17与牙周炎和冠心病相关性综述

黄 莹 综述 马 哲 审校

牙周炎是以牙周组织破坏分解为病理特征的一种常见的慢性炎症性疾病。由于牙周炎的存在，口腔中其他疾病例如根面龋、牙齿松动脱落、口臭等疾病的发病风险大大增加，同时也与全身性疾病的发病息息相关[1，2]。冠心病是由多种致病因素引起的疾病。过去人们一直认为动脉粥样硬化形成的原因是油脂类物质长时间的堆积损害了血管内膜，在内膜下形成斑块。之后认为是血管的退行性改变，导致动脉管腔的进展性闭塞。近些年，人们在病变区域发现了大量的炎性细胞，逐渐认识到炎症和免疫应答反应在斑块形成过程中的关键作用[3，4]。

在过去二十年里，大量的研究证实了牙周炎与冠心病的密切关联，从临床表现角度上看，两者均是慢性炎症性疾病，与多种炎性细胞因子水平的变化具有密切关联[5～7]。白介素 17（Interleukin-17，IL-17）是在Harrington等人明确了其作为单独的T细胞亚群存在后，被逐渐受到关注的[8]。IL-17可以介导人体对病原体的固有免疫反应，又可以促进炎性疾病的发展，例如银屑病、类风湿性关节炎、牙周炎等。虽然已经有许多针对IL-17亚群的研究，但尚未对该因子的防御行为和炎症破坏作用达成共识。

一、IL-17及其家族的特性

活化的辅助性T细胞（T helper cell，Th细胞）在CD4+T细胞分化过程中被细胞因子调控分化为调节性T细胞（regulation T cell，Treg细胞）和辅助性T细胞17（T helper cell 17，Th17细胞）。Th17细胞是关于骨吸收最新发现的细胞，具有独立的分化和调节机制，具有直接或间接的破骨作用。既可以通过细胞自身表达核因子кB受体活化因子配体（receptor activator for nuclear factor-кB ligand，RANKL）发挥促破骨细胞生成的作用[9]，又可以通过其特征性分泌的IL-17作用于成骨细胞、骨髓细胞等间充质细胞，诱导RANKL的表达，进而刺激破骨细胞的分化，在体外诱导破骨细胞形成、在体内则直接促进破骨细胞发挥骨吸收作用[10]。分泌的IL-17可以通过 TNF-α 和干扰素 -γ（Interferon-γ，IFN-γ）刺激人牙龈成纤维细胞体外增强CXC趋化因子配体 10（CXC chemokine ligand，CXCL10）的产生[11]，并可通过牙龈成纤维细胞诱导IL-8产生[12]以放大炎症反应。

IL-17是Th17细胞的主要效应因子。1993年，Rouvier[13]首次将在激活的啮齿类T细胞杂交瘤中克隆出的cDNA序列，命名为CTLA-8。2011年，Yao Z等[14]发现CTLA-8蛋白可以激活核因子кB，诱导IL-6的分泌功能，并与IL-6D蛋白一同激活T细胞的增殖反应，具有与细胞因子相似的功能，因此将CTLA-8蛋白命名为IL-17。

IL-17结构独特，其家族包括六个成员的配体（IL-17A—IL-17F） 和 5 个 受 体（IL-17RA—IL-17RD和SEF）。IL-17A与IL-17F在氨基酸残基序列上较为相似，均具有促炎作用。目前，IL-17在类风湿性关节炎、骨关节病、牙周炎等骨吸收疾病中的研究逐渐增多。

二、IL-17与牙周炎的相关性

菌斑生物膜是慢性牙周炎的始动因子，但目前，我们已经认识到单纯的菌斑生物膜是不能导致牙周病的，而是机体的免疫炎症反应及与菌斑生物膜的相互作用导致[15]。许多学者曾探讨Th1/Th2假说与牙周炎发生发展的关系，其中Th1细胞加重牙周组织的破坏。但随着研究的深入，学者们对此观点产生了质疑，谁占主导地位仍处于争执中。近些年，随着IL-17的发现，人们对牙周炎的发病机制、发展与转归研究有了新的思路与想法。

1.IL-17与牙龈卟啉单胞菌

牙龈卟啉单胞菌（Porphyromonas gingivalis，P.gingivalis），是与人慢性牙周炎密切相关的革兰氏阴性厌氧菌[16]。P.gingivalis的外膜蛋白可以刺激牙龈炎或牙周炎患者外周血单核细胞中IL-17mRNA的表达[17]；P.gingivalis的脂多糖还可以参与介导人牙周膜细胞释放IL-17[18]。总的来说，P.gingivalis的毒力因子可以通过调控宿主的固有免疫和适应性免疫以启动IL-17介导的炎症反应。王琳源在动物牙周炎模型中发现应用全反式维甲酸调控Th17/Treg细胞的免疫失衡，能够抑制P.g诱发牙周炎[19]。

2.IL-17与牙周组织的骨吸收作用

2004年，首次报道了在牙周炎患者的牙龈组织中存在IL-17[20]。随后，大量研究发现在牙周组织处于炎症和骨吸收时期时可以检测到高水平的IL-17和Th17细胞[21～23]。IL-17的破骨效应既能够通过刺激成骨和其他基质细胞的RANKL表达以破坏骨组织，又可以通过在成纤维细胞、内皮细胞和上皮细胞中诱导基质金属蛋白酶表达，从而介导结缔组织和骨组织的破坏。丁鳌等人将IL-17抗体应用于小鼠牙周炎模型，观察实验中小鼠牙槽骨以及牙周组织中炎性因子及RANKL表达的变化情况，发现通过IL-17抗体中和牙周局部及全身的IL-17水平，可以抑制牙槽骨的吸收，减少RANKL的表达，有效控制牙周炎的发展[24]。林丹萍等人从分子生物学水平的体外实验中发现IL-17可以明显上调人牙周膜成纤维细胞中RANKL的表达，促进牙槽骨的吸收[25]。

3.IL-17A、IL-17F的基因多态性与牙周炎的相关性

目前关于牙周炎与IL-17的基因多态性的相关性研究较少，现有的研究结果尚不一致。Petra的研究未发现牙周炎患者与健康者的IL-17A（rs2275913）位点等位基因的差异性[26]。另一项关于伊朗人群的调查[27]发现IL-17A（rs10484879）的CC基因型与慢性牙周炎和种植体周围炎的发生具有相关性。夏鑫钰[28]等对87例侵袭性牙周炎和79例健康对照组的 IL-17A（rs2275913）和 IL-17F（rs763780）进行分析，发现IL-17A（rs2275913）位点A等位基因可能增加侵袭性牙周炎发病的风险，与印度的相关研究[29]结果相同。

三、IL-17与冠心病的相关性

在动脉粥样硬化发展的起始阶段，黏附因子和趋化因子引起的炎症反应首先是侵袭血管壁的内皮细胞，造成内皮细胞的损害。在动脉粥样硬化发展的加速阶段，也就是斑块趋于不稳定或破裂的阶段，细胞因子尤其是干扰素和肿瘤坏死因子-α（Tumor necrosis factor-α，TNF-α）起着主要作用。学者们还发现在斑块破裂和薄弱的位点聚集了大量活化的T淋巴细胞（尤其是辅助性CD4+T细胞）和单核细胞。辅助性CD4+T细胞包括Th1、Th2、Th17、Treg细胞几种不同的亚型，其中激活的Th1细胞产生大量细胞因子INF-γ，在诱导趋化因子表达的同时活化血管壁细胞的活性，进而促进动脉粥样硬化的发生和发展[30，31]。Th2细胞具有抗动脉粥样硬化的作用。Th17细胞既具有促进动脉粥样硬化的作用，又具有抗动脉粥样硬化的作用[32]。

鉴于目前研究结果的不一致性，IL-17与动脉粥样硬化的关系尚未明确。已有多项研究提出IL-17可以促进冠心病的发展。早在2009年Jafarzadeh A首次提出，血清中IL-17水平可以代表冠状动脉内炎症水平，可将其列为冠心病的独立预测因子[33]。Eid等人的研究发现冠状动脉处浸润的T细胞产生的IFN-γ和IL-17具有共同促进血管平滑肌炎症反应的作用[34]。关于对急性心肌梗死（AMI）患者、不稳定型心绞痛患者（UAP）、稳定型心绞痛患者（SAP）、健康者进行血清炎性因子水平检测的研究发现，健康组、SAP组、UAP组以及AMI组hs-CRP、IL-17和TNF-α水平均呈升高趋势，指出冠状动脉粥样硬化与炎症反应间的密切关系[35，36]。

1.IL-17对动脉粥样硬化斑块的作用

在过去的研究中，已经确定了Th1细胞在动脉粥样硬化斑块形成中的作用[37]。最近的研究报道了Th17细胞存在于在脆弱的斑块中[38，39]。病理学研究发现在人和小鼠的动脉斑块中存在大量的IL-17、Th17细胞[36，39]。IL-17A能够通过活化巨噬细胞，促进其合成和分泌基质金属蛋白酶，从而加速动脉粥样硬化斑块的形成和破裂[38，40，41]；还可以通过合成和分泌细胞因子，如TNF-α、IL-6、细胞黏附因子等，利用这些炎性细胞因子募集单核细胞、巨噬细胞到血管中，参与斑块的形成。由此看来，IL-17可以通过介导斑块的稳定性和血栓的形成以发挥对冠心病发生、发展的作用。而Danzaki等的研究发现，IL-17的缺乏加速了动脉粥样硬化的发生，指出IL-17对动脉粥样硬化的发展具有保护作用[42]。

2.IL-17A、IL-17F的基因多态性与冠心病的相关性

众多学者们已经探讨了IL-17A与IL-17F的基因多态性与类风湿性关节炎[43]、宫颈癌、胃癌[44]的相关性。目前，IL-17A与IL-17F的基因多态性与冠心病的相关性已经受到关注。现有的几项探讨冠心病与IL-17基因多态性的研究结论尚不一致。张效林等对1031名冠心病患者和935名健康者进行IL-17A 基因 （rs4711998，rs3819024，rs2275913，rs8193037，rs3819024）分析指出 ，IL-17A 基 因rs8193037位点G等位基因可能增加冠心病的发病风险，L-17A基因-121G/A单核苷酸多态性与早发冠心病的发病存在相关性[45]。双莲[46]对446例冠心病患者和454例健康对照者在分子水平探讨IL-17A（rs2275913和rs3819025）和IL-17F（rs3748067）基因多态性与冠心病易感性的关系，结果发现IL-17（rs2275913）基因携带的AA基因型和GA基因型的个体与携带GG基因型的个体相比，患冠心病的发病风险显著性的增加2.286倍和2.133倍。与Geng[47]的研究结果相似。但李万静[48]等人对IL-17A基因启动子区域rs2275913和rs8193036基因多态性研究却发现与rs2275913基因型无关，而是rs8193036基因多态性与冠心病的发生相关，并且rs8193036位点C等位基因携带者更容易患冠心病。Su[49]等的研究发现IL-17基因中存在的T-G-G-A结构具有抗冠心病发病的作用。

四、IL-17与牙周炎、冠心病的相关性

牙周炎与冠心病有着诸多相同危险因素，牙周炎是冠心病的独立危险因素之一[50]，同时，牙周炎的一些全身促进因素，例如糖尿病、高血压、吸烟等也是诱发冠心病的危险因素。Beukers学者对荷兰127692例患者进行了长达15年的追踪观察，对其中的60174例患者进行横断面分析显示，牙周炎患者与非牙周炎患者相比，患有动脉粥样硬化性心脏病的比例更大[51]。Dietrich的研究发现动脉粥样硬化性心血管疾病患者的牙周破坏情况更加严重[52]。

IL-17/IL-23炎性反应轴是近些年来新发现的炎症标志，其致牙周炎、冠心病的作用逐渐受到重视。IL-23主要通过持续激活Th17细胞分泌IL-17发挥作用，IL-17则依赖于IL-23的存在，促进趋化因子、IL-6等细胞因子的表达，进而激活吞噬细胞，诱导中性粒细胞的炎症反应。Qi Y[53]的研究指出IL-17/IL-23在牙周炎伴冠心病患者的血清中最高，在单纯牙周炎和单纯冠心病组次之，在健康者的血清中水平最低，由此可以得知，牙周炎和冠心病同时存在时会加重炎症反应，引起IL-17/IL-23的升高。李堃[54]的研究同样证实了这一结论。

纵观众多关于IL-17对牙周炎、动脉粥样硬化影响的研究，可以明确IL-17与牙周炎、冠心病具有相关性，但IL-17扮演的角色至今尚未明确，探究原因可能与IL-17家族及其受体的结构、基因形态的多样性和复杂性有关，也可能与疾病发展状态、类型的不一致、研究人群的局限性有关，尚需更多动物试验、临床试验在分子水平、基因水平的深入研究以明确IL-17的真正意义，为今后牙周炎与冠心病的预防及早期干预提供方向及理论支持，为治疗提供新靶点。