口腔鳞状细胞癌预后评估的研究进展

祝双双 李春明

口腔鳞状细胞癌（OSCC）是头颈部常见的恶性肿瘤，占口腔颌面部恶性肿瘤的90%以上，世界卫生组织预计在未来十几年中口腔鳞癌的发病率将持续上升，OSCC已然成为一个有着较高发病率和死亡率的世界公共卫生问题，激励人们进一步研究影响疾病预后的因素[2]。随后我们广泛收集资料对影响疾病预后的参数进行分析，这些参数可分为流行病学参数（年龄，性别，种族，酒精和烟草摄入量），临床参数（T分类，TNM分期，部位）和组织学参数（神经周围浸润，血管周围侵袭，侵袭模式，肿瘤厚度等），现就其中部分参数进行综述。

一、肿瘤疾病分期

TNM分期系统是目前国际上最为通用的肿瘤分期系统，主要是基于解剖部位来分类目的是准确描述癌症的分期并为治疗方法和术后疗效提供依据。传统的TNM分期系统中:T是指肿瘤原发灶的情况，随肿瘤体积的增加和邻近组织受累范围的增加，依次用T1～T4来表示。N是指区域淋巴结受累情况，淋巴结未受累时，用N0表示，随着淋巴结受累程度和范围的增加，依次用N1～N3表示。M是指远处转移，没有远处转移用M0表示，有远处转移者用M1表示[3]。最近出版的第8版TNM分类对头颈部（不包括甲状腺癌）分期进行以下变化，新阶段分类中对人乳头状瘤病毒（HPV）相关性口咽癌（HPV+OPC）和头颈部软组织肉瘤（HN-STS）]的 T和N分类进行了修改，同时口腔鳞癌的T和N分类中修改了入侵深度和肿瘤大小的标准，将口腔鳞癌的T分类以0.5cm和1.0cm为界限分为T1，T2，T3，参数根据以下标准定义：T1：最大尺寸≤2cm，侵入深度（DOI）≤0.5cm;T2：最大尺寸≤2cm，DOI为0.5～1.0cm，或2～4cm大小的病变和DOI≤1.0cm；T3:最大尺寸＞4cm，DOI＞1.0cm，这些变化可以更好地反映肿瘤生物学行为和侵袭方式，为评估肿瘤预后提供依据。

1.肿瘤厚度：Pentenero等报道，提出了肿瘤厚度和肿瘤入侵深度（DOI）的定义，肿瘤厚度为“从浸润的最深层到肿瘤表面的距离”，后者定义为“从入侵最深层到重建的粘膜表面的距离”[4]。国际头颈癌研究联盟（ICOR）最近提出，入侵深度应被视为口腔癌T分期的参数之一，其可以通过超声（USG）或磁共振成像（MRI）进行术前评估，目前认为，肿瘤入侵深度（4mm或更深）是预测局部复发和癌症死亡的因素[5]且可作为“OSCC”区域转移的预测因子[6]为评估肿瘤预后提供依据[7]。统计分析显示，厚度＞1.5mm的肿瘤与转移之间存在显着的联系，虽然大多数作者认为肿瘤厚度是预测淋巴结转移发展和生存的重要参数，其中超过50%的口腔鳞状细胞癌患者都有淋巴结转移，如临床上通过触诊，B超，CT及MRI等影像学检查淋巴结阴性，但在颈淋巴结清扫术后病理检查发现淋巴结内的微小转移癌，称之为隐匿性淋巴结转移。隐匿性转移的发生率与原发肿瘤的部位，大小和厚度密切相关。许多研究报道了T1～T2期SCC的隐匿性颈部转移发生率为27%～40%。而对于N0期患者的管理，目前有前哨淋巴结活检（SNB）或选择性颈淋巴清扫术（END），但最佳选择尚未确定。施行END应基于包括肿瘤厚度，部位和神经浸润（PNI）在内的综合因素来预测淋巴结转移的可能[8]，由于END可引起不必要的并发症，仅适用于可能发生晚期淋巴结转移的患者[9]。因此原发灶的厚度与淋巴结转移的风险和患者死亡率直接相关。

2.颈淋巴结转移：淋巴结转移是肿瘤最常见的转移方式，是指浸润的肿瘤细胞穿过淋巴管壁，脱落后随淋巴液被带到汇流区淋巴结，并且以此为生长中心生长出同样肿瘤的现象[10]。囊外扩散（ECS），是指囊外转移性淋巴结的结外延伸，目前没有ECS的标准化组织学诊断标准，但在临床和基础方面仍在进行相关研究[11]。肿瘤细胞侵入淋巴管进入淋巴循环，然后在淋巴组织中增殖，形成转移性的淋巴结。若转移性淋巴结中存在囊外扩散（ECS），局部复发和远处转移的可能性进一步增加，其患者的存活率也将下降，因此淋巴结状态是OSCC患者生存率的重要评价指标。OSCC的传统治疗方法包括手术切除或照射原发性肿瘤，应考虑其肿瘤分期并施行足够安全的彻底切除[12]充分按照肿瘤手术的“无瘤”原则进行[13]，并对可触及的转移性肿大淋巴结行颈部淋巴结清扫，然而，Yeh等认为，对于临床颈淋巴结转移阴性患者（cN0）及患者临床颈淋巴结转移阳性患者（cN+），只要没有PNI或淋巴管侵犯原发肿瘤，就可以采用选择性颈清扫术（END）并密切随访[14]。对于早期（T1和T2）肿瘤患者的cN0颈部，手术仍然存在争议，其中“等待观察”法的问题是，对于（N0）患者的隐匿性淋巴结转移的风险很高，因此，肿瘤厚度和PNI及ECS被认为是淋巴结转移风险的重要预后指标并与头颈部癌症患者区域性复发和远处转移密切相关。

二、生长类型

头颈部鳞癌的浸润方式分为外生型，溃疡型及浸润型等3种类型。其中外生型鳞癌，大小较易确定，边界相对清楚，局部浸润一般不明显，淋巴结转移率低，手术切除较彻底，复发率更低。而浸润型鳞癌，虽然面积不大，但边界不清，无法准确测量，并向深部浸润，肿物比实际要大，不可按外生型鳞癌的安全边界处理，因其往往容易忽略其深部的安全边界，导致切除深度不足，致使肿物的再次复发。因此，肿瘤生长类型与肿物复发关系密切。

三、血管生成

恶性肿瘤具有诱导新血管生长的能力，这是肿瘤进展、侵袭和转移的重要因素。肿瘤的血管生成是一个复杂的过程，其不仅向肿瘤提供充足的营养，同时也为肿瘤的转移提供通道，影响肿瘤的生长和转移。血管生成是肿瘤发生和发展过程中的重要基础，如果没有新生血管的支持，肿瘤一般只会局限于几立方毫米。由于肿瘤性血管是一种高度不成熟的血管，它的生成依赖于肿瘤组织产生的促血管生成因子的作用[15]大多数作者通过计数组织切片中的血管数（微血管密度，MVD）来评估肿瘤血管生成。肿瘤的生长可能与血管和淋巴管的接近程度相关，并由此促进了肿瘤的转移。此外，OSCC血管生成与T和N参数相关，是肿瘤复发的独立预测因子和可靠的预后因素。

四、神经侵犯

神经侵犯（PNI）为肿瘤细胞侵犯神经鞘膜的任意一层或肿瘤沿着神经生长，包绕超过1/3的神经周径[16]。它是恶性肿瘤扩散的另一种形式，它不同于肿瘤的血液及淋巴结转移，其肿瘤细胞可以沿着远离原发病变的神经束传播，向着中枢神经系统移动并“跳跃”一段神经进行扩散，因此容易在手术中忽略[17]，PNI（包括囊外淋巴结扩散，阳性切缘，pT3或pT4原发性，N2或N3淋巴结转移，Ⅳ或Ⅴ级淋巴结转移，血管栓塞）是一个不利的临床特征。对于有神经侵犯的鳞癌患者，头面部的PNI最常见的临床症状是疼痛，感觉异常，麻木和面部不对称或肌无力[18]，有证据表明，肿瘤细胞是通过分泌物来影响神经及周围的微环境从而表现出疼痛及持续性生长的特征，这使得肿瘤更具有侵略性[19]，并显示了肿瘤的恶性程度及其活动度[20]。此外，PNI与几种恶性肿瘤的预后不良有关，包括头颈癌，食管癌，前列腺癌，结肠直肠癌和胃癌[21]，2010年，美国癌症联合委员会（AJCC）将PNI作为肿瘤预后的高危因素。与其他解剖部位相比，头颈部的SCC中PNI的发生率更高，因此对于有PNI浸润的肿瘤推荐行选择性颈部淋巴结清扫术，以减少患者的发病率及死亡率[22]。

五、生物标记物

尽管过去几十年来癌症研究取得了巨大进展，但口腔鳞状细胞癌（OSCC）仍然是世界性的恶性肿瘤。通常，癌症始于体细胞中的单个细胞突变导致进一步的增殖，它可以激活原癌基因，而成为致癌基因。免疫组织化学已被用于检测头颈部肿瘤的潜在标志物，这有助于疾病的诊断和预后。癌症标志物是由癌细胞分泌到体液中或在细胞表面的蛋白质，脂质，碳水化合物或激素。有证据表明细胞介导的免疫在OSCC的不同阶段中起关键作用，其中白细胞介素 -6（IL-6），白细胞介素 -8（IL-8），可溶性白细胞介素-2受体（sIL-2R），肿瘤坏死因子α（TNF-α）都是OSCC癌变过程中的促进因素，其中，细胞因子IL-6被确定为患者预后最重要的预测指标[23]临床上有许多肿瘤标记物用于预测和评估患者的预后，如结直肠癌中的CEA和Ca19-9，乳腺癌中的CA15-3，原发性肝细胞癌中的AFP，宫颈癌中的 SCC-Ag，CA19-9 和胃癌中的 CEA，NSE，SCC-Ag等等，尽管在鳞癌组织中检测到鳞状细胞癌抗原（SCC-Ag），但是其在癌症以外的疾病中其表达也可以增加，例如伴牛皮癣的头颈部肿瘤患者[24]。SCC-Ag水平升高与晚期头颈部鳞癌患者的肿瘤分期，淋巴结转移，肿瘤厚度，肿瘤复发和生存率有关，可用来评估肿瘤的发生和发展。其中CEA作为鳞癌患者的预后参数与肿瘤大小有关，但并不反映鳞癌的增殖活性。吸烟和饮酒可导致CEA水平显着升高，然而，在T分期或N分期及肿瘤分化的程度与CEA水平升高之间没有相关性。CA19-9和CA125对口腔癌的敏感性较低，对于口腔癌或唇癌的诊断不具代表性，因此，口腔鳞癌需要多种血清肿瘤标志物联合检测以评估及预测肿瘤预后[25]。

六、肿瘤出芽

肿瘤发生的初始步骤即为血管生成，因此，肿瘤细胞也有可能通过新生血管进入循环系统并沉积在身体的远处，导致远处转移[26]由于口腔癌是恶性肿瘤，所以极易发生远处转移，这是导致患者难以根治和复发的主要原因之一。其中，肿瘤出芽（又称为局灶性去分化或上皮间质转化）是指显微镜下所见的像芽孢一样的呈未分化形态的单个肿瘤细胞或呈灶状的肿瘤细胞群，定义为肿瘤浸润前沿间质内散在的单个或一簇个数＜5的肿瘤细胞，200倍显微镜视野下（0.785mm2）计数肿瘤出芽个数。研究发现，有肿瘤出芽的实质肿瘤，如胃癌，结直肠癌，宫颈癌等，均具有很高的恶性潜能，但它作为肿瘤浸润前沿的一种去分化特征，被认为是肿瘤浸润的初始状态，提示了侵袭性生长的组织学特征与淋巴结转移的程度（N分期）及预后和分期相关[27]，虽然现在对肿瘤出芽机制的研究还不完全，但有实验发现，肿瘤出芽中血管内皮生长因子-C（VEGF-C）的表达是肿瘤进展过程中的重要因子，肿瘤出芽与VEGF-C的表达呈一定的相关关系，对肿瘤的进展有预测作用[28]，并可以作为口腔癌预测淋巴结转移的重要因子。

综上所述，口腔鳞癌的进展是受多种因素影响的过程，其预后需要进行各方面分析，其中肿瘤病理分期，肿瘤厚度，生长类型，血管类型，颈部淋巴结状态及是否有神经侵犯等对于预测口腔鳞癌患者的预后影响较大，尽管我们已经在OSCC诊断和治疗方面取得了部分成就，但临床医师仍需进行探索以改善口腔鳞癌患者的远期预后。