2型糖尿病和抑郁症共同发病机理的研究进展

宋 敏，侯晓双， 韩 芳， 侯宁宁

(1.潍坊医学院研究生院，山东 潍坊 261000； 2.潍坊医学院附属医院，山东 潍坊 261000)

抑郁症和2型糖尿病(T2DM)之间的联系是双向的：T2DM使抑郁症的发生率增加20%，抑郁症使T2DM的发生率增加60%[1]，它们之间共享的生物学机理可能是抑郁症和T2DM关联的基础。抑郁症和T2DM之间的联系，一种解释是慢性疾病所导致的心理负担使T2DM患者更易患抑郁症，T2DM患者发生抑郁与自我管理行为不当有关[2]；另一种解释是抑郁症与T2DM之间有类似的环境因素和生活方式，如社会经济被剥夺、社会逆境、吸烟、体力活动减少等。虽然血糖控制有助于改善抑郁症的治疗效果，但是单纯抑郁症的治疗却不能持续改善血糖控制[3]。目前研究认为，抑郁症和T2DM的共同发病机理主要包括固有免疫与炎症反应、HPA轴、昼夜节律、胰岛素抵抗等。通过对两者共同的发病机理进行研究，将为研制同时治疗这两种疾病的新型药物提供崭新的思路。本文就上述内容作一综述。

1 固有免疫与炎症反应

固有免疫的激活和急性期炎症反应与T2DM的发生密切相关，促炎细胞因子浓度的升高导致胰岛β细胞凋亡及胰岛素抵抗[4]；临床对照研究发现，抗炎药物如白细胞介素-1受体拮抗剂和非甾体类抗炎药物可以改善血糖控制[5]。对未患有糖尿病的抑郁症患者研究发现，血清细胞因子浓度的增加激活下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴，增加大脑的氧化应激，并可能激活色氨酸-犬尿氨酸途径，减少5-羟色胺(5-HT)的生成[6]；接受细胞因子干扰素α治疗的患者，常常发生抑郁症状和认知障碍。一项关于细胞因子和重度抑郁症之间关联的Meta分析表明，抑郁症组血清肿瘤坏死因子(TNF)和白细胞介素6(IL-6)的浓度明显高于非抑郁组[7]。另有研究表明，用环加氧酶2(PTGS2)抑制剂塞来昔布进行辅助治疗可减少抑郁症状[8]。一项对3573例T2DM患者进行的群组分析表明高浓度的C-反应蛋白(CRP)与抑郁症之间的相关性存在显著的统计学意义，尽管这种相关性仅在高BMI患者中体现[9]。另外，抑郁症可增加T2DM患者痴呆的发生风险[10]，T2DM患者认知功能减退与IL-6浓度增加有关[11]。从童年到中年持续的低社会经济地位可使T2DM的患病风险增加，IL-6和CRP作为其独立预测因子[12]。如果炎症参与了T2DM合并抑郁症的发生，抗炎治疗若能同时改善血糖和抑郁症状，减少炎症反应可能是一种新的治疗方案。

2 下丘脑-垂体-肾上腺轴

HPA轴是神经-内分泌系统的重要组成部分。应激与HPA轴的激活密切相关，它可以通过肾上腺影响糖皮质激素的产生。与慢性应激相关的高皮质醇血症可导致门静脉系统和外周循环系统的游离脂肪酸增加[13]。 皮质醇分泌节律的紊乱可导致脑内高亲和性的盐皮质激素受体和低亲和性的糖皮质激素受体之间作用失衡，这种失衡可引发电压门控Ca2+通道改变从而引起细胞内外Ca2+浓度改变，使5-HT对其特异性受体的敏感性发生改变，引起5-HT系统功能障碍[14]，参与抑郁的发生。海马是与学习记忆密切相关的脑组织，同时也是大脑中极容易受到攻击的部位，它是脑内受血糖影响的第一个组织，也是抑郁症发生的首要部位，过量的皮质醇可阻碍大脑海马区的神经发生[15]。

T2DM患者存在促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)水平升高的现象，CRH及其受体CRHR1可在慢性应激状态下调节海马CA3区神经元树突形态及学习和记忆功能，且CRH异常升高可直接出现抑郁样行为[16]；过量的皮质醇可阻碍大脑海马区的神经发生[15]。高皮质醇血症能够减弱胰岛素将细胞内SLC2A4葡萄糖载体转运到细胞表面的功能[17]，导致胰岛素抵抗和T2DM的发生[18]。

动物实验中，盐皮质激素拮抗剂能够阻止糖皮质激素诱导的抑郁症状的发生[19]，然而临床研究并没有证实[20]。由于盐皮质激素拮抗剂如螺内酯具有恶化血糖控制的不良反应[21]，因此在开发新型药物干预HPA轴前，必须明确HPA轴在这两种疾病中所存在的任何共有机理。

3 胰岛素抵抗与分泌

抑郁症和胰岛素抵抗之间的一项Meta分析对21项研究进行调查，发现抑郁症和胰岛素抵抗之间存在有统计学意义的横向关联， 这一正相关使抑郁症和T2DM之间存在生物学联系的合理性增加[22]。对50～70岁人群进行的一项长达6年的前瞻性研究表明，抑郁症的各种伴随症状(疲劳、睡眠障碍、食欲改变)与逐渐增加的胰岛素抵抗相关，部分由BMI的增加介导[23]。如果抑郁症与胰岛素抵抗之间的关联有临床意义，减少胰岛素抵抗可能是一种潜在的治疗抑郁症的方法，并可同时延缓T2DM的进展。研究发现，吡格列酮能通过刺激核受体PPARγ和较小程度地刺激PPARα减少胰岛素抵抗，并通过增加IL-6的基线浓度改善双相抑郁症患者的抑郁症状[24]。

4 昼夜节律

抑郁症和T2DM都存在正常昼夜节律的破坏[25]，如慢波睡眠的减少和快速动眼期的延长，可能与炎性细胞因子如IL-6和TNF浓度的增加有关[26]；在抑郁症状发作前可以看到这种睡眠结构的变化[27]。在细胞水平上，生物钟基因与昼夜节律的调节密切相关，并且这种基因的表达受环境因素如光周期、饮食和社会因素的影响[28]。在T2DM患者中，生物钟基因的表达与空腹血糖水平直接相关[29]。在抑郁症患者中，低剂量氯胺酮和睡眠剥夺疗法的快速抗抑郁作用可能与异常生物钟基因的修复和昼夜节律的恢复有关[30]。这一发现对研究生物钟基因在抑郁症和T2DM中所起的作用具有重要的意义。

5 生活方式因素和依从性

生活方式因素在糖尿病和(或)抑郁症发生风险中起重要作用。如抑郁症患者更倾向于久坐不动，吃富含饱和脂肪和精制糖的食物，增加T2DM的发生风险[31]；已确诊为糖尿病或有抑郁症状的患者中，自我管理依从性差是一种普遍现象[32-33]。Meta分析发现，抑郁症的发生与糖尿病治疗的依从性较差显著相关[32]；在T2DM患者中进行的研究发现，抑郁症状的评分每增加1分，对摄食水果、蔬菜和足部管理的依从性降低10%[33]，提示T2DM和抑郁症之间可能存在一种相互强化的现象。

6 一种另类的解释：抗抑郁药存在抗抑郁作用之外的代谢调节作用？

抗抑郁药治疗，独立于抑郁症本身，已被认为是抑郁症和T2DM之间可能的联系之一。选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)是已知且最常用的能够使食欲减退的抗抑郁药，其短期内能改善普通人群的血糖控制[34]，并且在已确诊的T2DM患者中使用SSRIs类药物1年与血糖控制恶化无关[35]。未来的研究应该明确基础抗抑郁药的应用与糖尿病前期阶段的发展之间的前瞻性关系，以及抗抑郁药的使用对糖尿病代谢途径的直接影响程度。

7 小 结

大量证据证实，抑郁症和T2DM之间存在共同的生物学机理，这些共同的生物学机理可能导致两种疾病的同步进展。分娩前胎儿或母体应激、持续的低社会经济地位以及具有遗传倾向的不良生活行为，都可能导致HPA轴功能紊乱和昼夜节律紊乱，作为毒素激活固有免疫反应。这些生物学途径的失调可能同时导致胰岛素抵抗和T2DM、抑郁症、痴呆和心血管疾病。当大脑中过量的促炎细胞因子促进色氨酸分解为神经活性物质(如犬尿氨酸)并降低5-HT浓度时，抑郁症就可能出现在糖尿病患者中[6]。

目前治疗这两种疾病主要采用联合用药，具有价格昂贵、不良反应多等缺点，而新型药物的开发将大大提高这类患者服药的依从性，减轻患者的经济负担和心理压力，从而改善疗效。因此，研究专门针对这两种疾病的药物十分迫切。对这两种疾病共同发病机理的研究，为研制同时治疗这两种疾病的新型药物提供了一个崭新的思路。目前，关于二者共同的发病机理在国外研究颇多，而在国内尚未开展同时治疗这两种疾病的新型药物的临床试验。共同机理中所涉及的各种途径，包括各种炎症因子、激素、细胞因子等是如何相互作用的，以及它们之间的作用效果如何尚不清楚，须进一步通过动物和临床试验加以探讨。同时，未来的研究还应探讨抑郁症和T2DM前期之间的纵向关系，这可能为及时采取干预措施、延缓或阻止糖尿病和抑郁症的发生提供参考。

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