重症肌无力的发病机制及治疗研究进展

曲 扬，舒永伟，张惊宇

(哈尔滨医科大学附属第四医院神经内科，黑龙江 哈尔滨 150081)

重症肌无力(myasthenia gravis，MG)是由神经-肌肉接头(neuromuscular junction,NMJ)处传递功能障碍而导致的自身免疫性疾病[1]，诱因多为突触后膜乙酰胆碱受体(acetylcholinergic receptor，AChR)减少，造成个体耐受能力降低，使机体对自身免疫产生应答。MG患者的临床症状主要有易疲劳、骨骼肌无力、眼外肌麻痹等。该病起病隐匿，患病期间缓解与复发交替出现，可迁延数年至数10 a，需靠药物维持治疗。近年来，随着对MG研究的不断深入，对其发病机制的了解越来越清晰，临床治疗方面也取得了重大进展，本文概述了近年来MG的发病机制及治疗进展。

1 MG的发病机制

1.1MG发病部位及其相关机制胸腺内异常的免疫反应与MG的发生、发展关系密切。约80%的MG患者有胸腺增生、胸腺肿瘤等，且多种诱导和维持AChR异常免疫应答的相关细胞组分均位于MG患者的增生胸腺组织中。胸腺肌样细胞(thymus-like cells，TMC)能够促进AChR表达，其与NMJ突触后膜上的AChR抗原性质相同，NMJ的抗原与AChR产生的抗体发生反应，将引发NMJ神经递质传递障碍。同时树突状细胞(dendritic cells，DC)及B淋巴细胞增生形成的淋巴滤泡可激活MG患者体内T、B淋巴细胞，进而引发MG症状。

1.2细胞免疫MG的发生与AChR特异性CD4+T淋巴细胞活化相关，CD4+T淋巴细胞可分为Th1、Th2 2个亚群，Th1、Th2细胞可分泌多种细胞因子并参与免疫应答，引起MG[2]。另外，MG是由多个细胞亚群及细胞因子组成的复杂网络共同作用的结果[3]，因此，治疗MG的最好方法是既能阻止CD4+T淋巴细胞的激活，又能避免损害其他免疫系统功能。

1.3体液免疫AChR和AChR抗体相结合会加快 AChR的降解速度，突触后膜AChR数量随之减少，进而影响NMJ功能，引发MG。王巍炜等[4]研究发现，MG患者血清中存在可引起肌联蛋白(enzymatic protein，Titin)及兰尼定碱受体(lanidine receptor，RyR)表位产生免疫反应的相关抗体，使NMJ的神经递质传递发生障碍，引发MG。VINCENT等[5]研究发现，肌肉特异性酪氨酸激酶(muscle-specific tyrosine kinase，MuSK)能够与AChR并存，其中Agrin与MuSK结合能使 AChR在突触后膜汇集，MuSK 抗体会抑制Agrin-MuSK信号，降低AChR的聚集浓度，进而影响NMJ的稳定性。PROVENZANO等[6]研究发现，乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase，AChE)是一种位于突触间隙内的糖蛋白，它能水解产生乙酰胆碱，进而阻止AChR被激活，部分抑制AChE，改善MG的症状。

1.4与MG相关的微小RNA(microRNA，miR) miR作为一种非编码小分子核糖核酸，在MG发病机制中起着至关重要的作用。CHENG等[7]研究发现，miR-320a可能参与MG的免疫调节机制，并对MG患者的治疗造成一定影响。PUNGA等[8]研究发现，T淋巴细胞及产生AChR抗体的B淋巴细胞的功能会受到miR的影响，说明miR可能为MG患者免疫相关的血液标志物，并可能成为MG诊断和治疗的靶点。陈晓莉等[9]研究发现，全身型MG患者外周血B淋巴细胞miR-155表达量明显高于正常组，推测miR-155可能会影响B淋巴细胞分泌抗体的类别转换，从而起到改善患者临床症状的作用。

2 MG的治疗现状

2.1西医治疗

2.1.1胆碱酯酶抑制剂胆碱酯酶抑制剂作为治疗MG的一线药物，对初期MG患者的疗效显著，可有效减轻肌无力症状[10]。但是，此药仅能改善MG患者的症状，长期使用容易出现耐药现象，不利于AChR的修复，因此，该药多与其他免疫抑制剂联合使用[11]。陈世铭[12]研究了胆碱酯酶抑制剂(包括6种二甲氨基甲酸烷氧基苯酯和1种中草药提取物)对MG患者的治疗作用，发现其中多数化合物对乙酰胆碱酯酶具有一定的抑制作用。邓伟华等[13]研究发现，胆碱酯酶抑制剂联合肾上腺皮质激素类药物甲泼尼龙治疗MG可显著改善患者的临床症状，增强机体免疫力。

2.1.2免疫抑制剂糖皮质激素作为治疗MG的一线药物[14]，具有强效的抗炎、抗免疫作用，能够使70%～80%的MG患者的临床症状得到改善。朱金刚等[15]以37例MG患者和38例健康者作为研究对象，对糖皮质激素治疗MG的作用机制进行了研究，并使用流式细胞术检测外周血产生白细胞介素-12和干扰素γ的CD4+T淋巴细胞水平；结果显示，治疗3个月后，MG患者外周血中产生白细胞介素-12和干扰素γ的CD4+T淋巴细胞水平显著降低，证明肾上腺糖皮质激素对MG有良好的治疗作用，其作用机制可能是通过调控外周血细胞因子来治疗MG。

2.1.3免疫吸附法免疫吸附法作为治疗免疫系统疾病的新型方法[14]，可通过清除体内特异性抗体达到治疗MG的目的。有研究发现，免疫吸附法治疗MG患者效果显著[16]，尤其对于MG危象患者，该方法安全性高、见效快，且不良反应少。BLAHA 等[17]对6例 MG患者进行免疫吸附治疗3个月，2例患者完全脱离免疫吸附，且病情稳定；4例患者仍然需要继续进行免疫吸附治疗，6例患者血清中抗乙酰胆碱受体抗体下降约57%。免疫吸附作为清除体内抗体的有效方法，具有稳定性、安全性好等优点[18]。

2.1.4静脉注射免疫球蛋白(immunoglobulin′intravenous，IVIG) IVIG作为常用的短期治疗手段，主要用于预防可能的病情加重现象，譬如MG危象。IVIG静脉注射多用于治疗妊娠期及新生儿MG患者[19]。该药物一般在治疗4～5 d后显现疗效，若病情持续多周，则需同时使用免疫抑制药物。而对于病情较重的MG患者，IVIG能明显改善临床症状。但静脉注射具有严重的不良反应，部分患者(<10%)注射治疗后会发生液体负荷过量(心脏病患者尤为严重)、头痛、溶质介导的肾衰竭及无菌性脑膜炎等[20]。

2.1.5手术治疗有研究发现，胸腺内免疫耐受异常在MG的发病机制中扮演重要角色[21-22]，约75%的MG患者伴有胸腺增生或胸腺瘤。胸腺摘除术后部分患者症状可得到缓解。胸腺作为人体重要的免疫器官及内分泌器官，切除后可能会引发严重后果，对于青少年患者危害较大。目前，手术治疗还存在较大争议[23]。

2.2中医药治疗

2.2.1中医专方治疗中医认为，MG归于痿证，即邪热伤津，气阴不足引发筋脉失养，主要表现为筋脉弛缓，软弱无力，进而导致肌肉萎缩或瘫痪。鲍文晶等[24]认为，MG病症多由脾肾虚损所致，故可采用黄芪复方治疗，药物组成：何首乌15 g、太子参25 g、枳壳15 g、白术15 g、黄芪50 g、枸杞15 g、升麻 10 g。经该药方治疗患者73例，痊愈10例，基本痊愈23例，显效32例，好转8例，显效率达89.0%，且无明显不良反应。张红艳等[25]认为，MG除了由脾虚所致之外，还合并中气不足，因此，选用补中益气汤合左归丸、右归丸治疗；针对眼睑下垂、肢体软弱、浑身无力、低热、虚烦、盗汗等症状，方用补中益气汤、左归丸加减，药物组成：黄芪50 g、白参30 g、云苓 25 g、白术15 g、柴胡15 g、当归15 g、陈皮25 g、升麻 15 g、生草25 g、生地15 g、萸肉 25 g、山药 30 g、五味15 g、女贞25 g、黑芝麻30 g、炙马前 3 g；针对吞咽咀嚼无力、腰膝酸软、头晕耳鸣、畏寒肢冷等症状，方用补中益气汤、右归丸加减，药物组成：云苓25 g、黄芪75 g、炙马前3 g、生草 40 g、升麻 15 g、菟丝25 g、山龙30 g、山药15 g、红参末 15 g、白术 20 g、当归 15 g、陈皮15 g、柴胡15 g、萸肉 25 g、熟地15 g、巴戟25 g、杞果30 g、女贞25 g、鹿茸胶囊6粒；结果表明，此法治疗MG的有效率达96.7%。李玉杰[26]研究认为，脾、肝、肾与MG病症关系密切，故采用益气活血揉肝汤进行治疗，药物组成：大蜈蚣2只，当归、苡仁、鸡血藤各30 g，炙黄芪50 g，益母草、枸杞子、丹参各20 g，伸筋草、白芥子、赤芍、防风、秦艽、牛膝各15 g，桑寄生、羌活各12 g；该方治疗MG患者26例，总有效率为92.3%。

2.2.2中药制剂治疗中药紫河车具有增强机体免疫力、纠正免疫功能紊乱的功效。汪双双[27]应用紫河车制剂治疗MG患者，结果表明，紫河车提取制剂可明显提高MG患者T淋巴细胞转化率，总体治疗有效率约为85.0%，证明其在治疗MG方面具有较大的开发价值。参芪扶正注射液具有抗疲劳、调节机体免疫的作用，薛银萍等[28]研究发现，参芪扶正注射液治疗MG病症具有较好的临床效果。强肌合剂具有补肾健脾、滋养气血的功效，王宏涛等[29]将80例MG患者分为中药组和西药组，分别给予强肌合剂和泼尼松治疗，治疗2 a后，中药组患者治愈率达80.0%，西药组患者治愈率仅为35.0%。

2.2.3针灸治疗李华岳等[30]对63例MG患者进行针灸治疗，取穴于中脘、气海、关元、足三里、合谷、太白、三阴交、阴陵泉，期间依照患者病情加减穴位：若为眼肌型，加四白、攒竹、晴明、光明穴；若患者伴饮水呛咳、吞咽困难，加合谷、照海、列缺、太渊、天突穴；若患者四肢乏力、气短、口腔分泌物过多，加灸百会、中脘、关元、足三里、三阴交、气海穴；结果显示该法治疗MG显效率达87.3%。赵刚等[31]结合针灸、推拿治疗82例MG，眼肌型加合谷穴，延髓肌型加内关与三阴交穴，全身型加手肩髃、三里穴。推拿：取坐位，以推法由风池穴至大椎穴再至肩井穴，以皮肤发热最佳；对上肢肌群及颈部进行弹拨，并对手三里、肩髃、曲池等穴位点式按压；结果显示该方法治疗MG显效率为95.1%。谢忠祥[32]采用清燥汤剂结合舒经活络推拿以及经络针灸治疗79例MG患者，具体方法为：(1)舒经活络推拿：拿、推、揉、弹、点为其主要手法，取坐位，自风池推至大椎，以皮肤轻微发热为基准，弹患者颈部、上肢肌群；继而转俯卧位，并以患者病部为重点，推、按背部夹脊穴，配合环跳、肾俞、命门进行点按；转换为仰卧位，以手掌从患者腹股沟推至其足背，往复多次，再以多指多次从上到下捏拿受累肌群；最终以放松手法结束治疗；(2)清燥汤剂药方组成：炙枇杷叶、北沙参、玄参、黄芪、黄连、生地、泽泻、麦门冬、柴胡、白术、当归、茯苓、陈皮、炙甘草、黄柏、猪苓、神曲、苍术、五味子、冬虫夏草、三七、甲珠、升麻；结果显示此法治疗MG显效率达97.4%。

2.3中西医结合治疗MG的治疗作为世界性的医疗难题，中西医治疗该病症各有独到的见解，单独西医治疗只是对症治疗且存在不良反应，单独中药治疗不良反应虽小，但起效较慢，不能立即缓解患者症状。因此，中西医结合治疗MG较单独使用疗效更为显著。

汪亚群等[33]选用溴吡斯的明加补中益气汤治疗30例MG患者，治疗显效率可达93.3%。张明智等[34]将62例MG患者分为对照组和观察组，对照组患者仅服用泼尼松和嗅吡斯的明，观察组患者在此基础上加用中药复方扶正强筋片，每日3次，连续服用9个月，结果显示，观察组显效率为87.5%，对照组显效率为 63.3%。况时祥等[35]应用补脾强力胶囊(党参、黄芪、制附子、土茯苓、淫羊藿等组成)联合溴吡斯的明和泼尼松治疗MG患者45例，治疗1 a后，总体治疗有效率可达71.1%。焦健等[36]采用黄芪复方颗粒联合溴吡斯的明治疗27例MG患者，另选取25 例MG患者作为对照组，给予泼尼松联合溴吡斯的明治疗，结果显示，黄芪复方颗粒联合溴吡斯的明治疗MG较泼尼松联合溴吡斯的明的疗效更显著，且可有效降低MG患者血清AChR抗体浓度，且无明显不良反应。

3 小结与展望

MG作为一种临床常见的免疫系统疾病，严重影响患者的身心健康和生活质量，随着对MG研究的不断深入，不管从西医角度还是中医角度，对其发病机制正在逐步获取新的认知，也有相应治疗方案的研究。但是，有关治疗MG的相关研究还有诸多不足，如MG患者样本量少、缺少系统性的大样本的深入研究、基础研究中的测试样本与实际临床应用差距较大等。因此，还需对MG进行系统性研究，并结合现代MG病因、病机理论及其研究成果，深入了解MG的发病原因。在治疗方面，要开展多样本的随机临床试验，不断提高对MG的诊疗水平，以期发掘出更安全、有效、便捷的治疗方法。