大气细颗粒物PM2.5对心血管疾病损害机制的研究进展

高丽云，聂林坤，李 潇，汪 涛，秦海霞，张 丽，陈玉明，郑 志，吴卫东，曹 佳

(1.新乡医学院公共卫生学院毒理学教研室，河南 新乡 453003；2.郑州人民医院口腔科，河南 郑州 451000；3.九江学院江西省系统生物重点实验室，江西 九江 332000；4.新乡医学院第一附属医院妇科，河南 卫辉 453100)

2015年全球疾病负担研究报告显示，心脑血管疾病仍是排名首位的致死性疾病[1]。越来越严重的大气污染已经成为诱发心血管疾病不可忽视的重要因素[2]。在大气污染物中，细颗粒物(particulate matter 2.5，PM2.5)被认为是首要污染物，与人类健康密切相关。董凤鸣等[3]的病例交叉研究发现，大气颗粒物(PM2.5及可吸入颗粒物PM10)污染与居民心血管疾病患者死亡有关，PM2.5每升高 10 μg·m-3，所关联的心血管疾病的超额危险度为0.85%(95%可信区间：下限为-0.28%，上限为1.99%)；PM10每升高10 μg·m-3，所关联的心血管疾病的超额危险度为0.63%(95%可信区间：下限为-0.02%，上限为1.28%)，其中PM2.5与循环系统疾病患者死亡的关联有统计学意义，提示PM2.5对人类健康的影响比PM10更大。国外也有类似的研究结果，ATKINSON等[4]在研究美国20多个城市大气PM2.5污染与心血管疾病患者死亡的关系时发现，大气中PM2.5每升高10 μg·m-3，心血管疾病患者的病死率增加0.68%。本文旨在总结PM2.5在心血管疾病中的作用机制。

1 大气PM2.5的概念及来源

大气PM2.5是指环境空气中空气动力学当量直径≤2.5 μm的颗粒物，其主要来源于燃煤、汽车尾气、扬尘及生物质燃烧等[5]，因为粒径较小而可以长时间悬浮在空气中，对人类健康的毒害作用更持久。虽然PM2.5只是地球大气成分中含量很少的组分，但其对空气质量和能见度等有重要的影响。作为大气污染的主要指示物，空气中PM2.5浓度越高，代表空气污染越严重。PM2.5粒径小，比表面积大，可以吸附大量的有害物质，如有机物多环芳烃、无机物、重金属及致病微生物等，通过呼吸进入人体后对肺部产生损伤，引起多种呼吸系统疾病，如支气管炎、咳嗽、呼吸困难、肺功能降低等，其中一些更细小的成分甚至可以自由出入人的肺泡，也容易穿过肺间质进入血液中，从而对心血管系统造成危害[6]。

2 大气PM2.5引起心血管疾病的机制

2.1炎症反应及氧化应激

2.1.1炎症反应肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白细胞介素-6(interleukin- 6，IL-6)是由单核巨噬细胞、自然杀伤细胞等分泌的细胞因子，是引起炎症反应的重要介质[7]。PM2.5使心肌细胞炎性细胞因子水平增加，引起炎症反应[8]。袁凌珂等[9]以不同浓度的PM2.5对大鼠进行染毒后发现，低、中、高浓度染毒组大鼠心肌组织中IL-6、TNF-α表达水平较对照组显著升高，且随着染毒剂量的增加，IL-6、TNF-α表达水平升高，提示PM2.5可引起心肌组织产生炎性刺激效应。高敏C反应蛋白(highly sensitive C-reactive protein，hsCRP)是炎症反应的重要标志，ZHAO等[10]对交通警察PM2.5暴露的研究结果显示，PM2.5浓度与血清hsCRP水平呈正相关，这也论证了PM2.5可促发炎症反应。

2.1.2氧化应激MONTIEL-DVALOS等[11]研究显示，PM2.5可诱导激活心血管内皮细胞活性氧和一氧化氮(nitric oxide，NO)的产生。NO 作为自由基可与氧自由基相互作用，引发脂质过氧化反应，通过氧化细胞膜上的多不饱和脂肪酸而改变细胞膜的通透性和流动性，导致细胞膜结构损伤。张蕴晖等[12]在体外培养内皮细胞的基础上，测定PM2.5染毒内皮细胞后乳酸脱氢酶释放量及细胞内一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，NOS)活力，结果发现，随着染毒浓度的增加，血管内皮细胞的结构型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase，cNOS)活性降低，而诱导型一氧化氮合酶(induced nitric oxide synthase，iNOS)活性增加。生理情况下，心血管内皮细胞的NO主要由cNOS稳定合成，病理情况下则主要由iNOS爆发式催化合成，因此，观察染毒后内皮细胞的NOS活性可以反映PM2.5是否使血管内皮细胞产生了氧化应激损伤。

2.2血管内皮功能紊乱有研究表明，PM2.5可引起血管内皮细胞凋亡[13]。董晨等[14]以不同浓度(0、50、200、400 mg·L-1)的PM2.5染毒人脐静脉内皮细胞(ECV304细胞)24 h，结果显示，血管内皮细胞存活率分别为100.00 %、95.19 %、83.50 %、65.92 %，存在剂量依赖关系，其中，中、高浓度PM2.5组ECV304细胞中谷胱甘肽和超氧化物歧化酶含量与对照组相比显著下降，也有剂量依赖关系；并且在倒置显微镜下观察显示，高浓度PM2.5组细胞收缩变圆，间隙变大，细胞质浓缩，部分细胞脱落。赵金镯等[15]也有类似的研究结果，PM2.5除了引起血管内皮细胞凋亡外，还可由于血管内皮细胞功能紊乱导致血管收缩-舒张功能障碍。BROOK等[16]将81名健康受试者暴露于PM2.5环境2 h，发现PM2.5可促发血管收缩、舒张压升高。ALLEN等[17]随机对照研究显示，高脂饮食小鼠暴露于大气PM2.5后，胸主动脉对去氧肾上腺素和5-羟色胺的缩血管反应均大于对照组，而对乙酰胆碱的舒血管反应较对照组弱。

2.3凝血功能改变当机体处于正常状态时，凝血/纤溶系统相互制约，处于平衡状态，无论是凝血系统，还是纤溶系统，一方发生改变，均会使血液状态发生改变，从而诱发心血管疾病。动物实验研究发现，健康小鼠暴露于PM2.5后血液黏稠度增加，血液中纤维蛋白原浓度升高[18]。李志梅等[19]在PM2.5急性暴露对大鼠凝血功能影响的研究中，将大鼠暴露于不同剂量的PM2.5，发现大鼠血浆中凝血酶原时间(prothrombin time，PT)、活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time，APTT)随着PM2.5剂量的增加呈现缩短趋势，支气管肺泡灌洗液中细胞总数及中性粒细胞比例呈增加趋势，支气管肺泡灌洗液中血管性假血友病因子、IL-6水平及肺组织中丙二醛水平也有随暴露剂量增加而升高的趋势。因此，PM2.5暴露可导致PT、APTT缩短，从而诱发血液高凝，这可能是通过PM2.5对肺组织的炎症作用导致IL-6、TNF-α分泌增加，使肺组织中血管紧张素1型受体表达上调，氧化应激增加，血管内皮损伤，诱发血液高凝。

2.4自主神经功能失衡有研究表明，PM2.5可以打破交感和副交感神经系统的平衡，从而使心率发生改变，导致心力衰竭、高血压性心脏病和心肌缺血等，这是因为PM2.5能激活交感神经系统，从而导致心率、血压的变化；同时，PM2.5能增加大鼠左、右心室心肌细胞神经生长因子(nerve growth factor，NGF)mRNA表达，刺激合成和分泌NGF蛋白，使心室交感神经分布增加，导致交感神经重构[20]。还有学者认为，PM2.5会导致自主神经功能失衡与迷走神经活性改变，还可调节位于疑核的心脏迷走神经中枢，抑制迷走神经的兴奋性[21]。心率变异性(heart rate variability，HRV)可用于评估PM2.5导致的自主神经功能失衡。研究发现，暴露于大气颗粒物可使人体血压和心率增加，HRV降低[22-24]。NYHAN等[25]利用数学模型由环境PM2.5浓度推断出肺部PM2.5沉积量，并分析其与HRV的关系，发现二者呈负相关，且呈剂量-效应关系。

2.5心脏重构目前关于PM2.5对心脏重构影响的研究不多，但有研究发现，PM2.5对雄性自发性高血压大鼠的心脏有一定的急性毒性作用，并可引起心脏重构；高浓度组与对照组相比，心脏生长转化因子β1mRNA表达明显升高；心脏病理学改变随着染毒浓度的增加而越加严重，并可引起心脏重构[26]。PM2.5可对心肌细胞造成损伤，刘芳盈等[27]将燃煤PM2.5作用于人脐静脉内皮细胞株EA.hy926，采用水溶性甲臢化合物[3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧甲酯基)-2-(4-磺苯基)-2H-四唑]细胞增殖试剂盒法检测发现，相同的染毒时间内，随着染毒剂量增加，细胞存活率明显下降，存在剂量-效应关系；当控制染毒剂量相同时，可发现随着染毒时间增加，细胞活性抑制程度越高，具有时间依赖关系；心肌细胞受损后，细胞膜的通透性和完整性发生改变，使细胞内许多大分子物质溢出，这些大分子物质为心肌损伤的标志物，心肌肌钙蛋白(cardiac troponin，cTnT)是其中的一种，且仅存在于心肌细胞；当心肌细胞坏死时，cTnT会释放进入血液，是心肌损伤的特异性诊断指标。

3 结语

当前，我国PM2.5污染严重，且随着城市的发展及沙尘暴、灰霾的肆虐和机动车数量的增加，污染有进一步加重的趋势[28-30]。因此，深入探讨大气PM2.5对心血管系统的危害，对提高人群的健康水平具有重要的现实意义。PM2.5致心血管疾病的机制复杂，目前尚不完全清楚，需要进一步深入研究。但要从源头杜绝PM2.5对心血管系统的影响，还需要对大气污染进行治理。目前，空气污染已经成为一个越来越严重的问题，治理污染并非短时间内可以完成，这不仅需要政府和社会层面的积极干预，更需要卫生部门积极宣教，加强个人特别是易感人群对危害的知晓，尽可能避免危害的发生。