替格瑞洛联合小剂量替罗非班对行急诊经皮冠状动脉介入术老年急性ST段抬高型心肌梗死患者梗死相关动脉血流及主要不良心血管事件的影响

詹小娜，包恩泽，李贵华，王亚娟，高 蕾，富丽娟

(北京市垂杨柳医院心脏中心，北京 100022)

急性ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevated myocardial infarction，STEMI)是心血管疾病中最常见的急危重症之一，随着全球人口的老龄化，老年STEMI发生率不断增加。经皮冠状动脉介入术(percutaneous coronary intervention，PCI)能快速疏通梗死相关动脉(infarction related artery，IRA)，显著提高临床疗效，降低致死、致残率，是目前治疗急性心肌梗死最有效的手段[1]。急诊PCI术前要给予负荷剂量的双联抗血小板药物，在PCI术中如发现血栓负荷重，冠状动脉内给予替罗非班可以抑制血小板聚集，减少血栓负荷及远段微循环栓塞引起的无复流现象。既往关于急诊PCI术，阿司匹林、氯吡格雷联合替罗非班抗血小板治疗研究较多，但由于氯吡格雷起效慢，有血小板抵抗现象发生，目前，替格瑞洛已经作为急诊PCI的I类适应证用药[2-3]，替格瑞洛联合替罗非班在行急诊PCI老年STEMI患者中的研究较少，基于此，本研究旨在评估替格瑞洛联合小剂量替罗非班对行急诊PCI老年STEMI患者IRA及主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events,MACE)的影响。

1 资料与方法

1.1一般资料选择2016年3月至2017年3月在北京市垂杨柳医院心脏中心确诊为STEMI并行急诊PCI的老年患者105例为研究对象。入选标准：(1)年龄 60～80岁；(2)胸痛发作12 h内的急性心肌梗死；(3)心电图显示2个相邻导联ST段持续抬高或新出现的左束支传导阻滞。排除标准：(1)心源性休克；(2)1 a 内有消化道出血和脑出血等出血病史；(3)有严重肝、肾疾病；(4)有凝血功能障碍、血小板减少或血小板功能异常病史；(5)严重的未控制的高血压，收缩压>180 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和(或)舒张压>110 mmHg；(6)严重感染患者；(7)恶性肿瘤；(8)对替格瑞洛或替罗非班过敏者；(9)1 a 内有脑血管病史，有颅内肿瘤、动静脉畸形及动脉瘤者；(10)1 a内有PCI或冠状动脉搭桥术病史。根据治疗方法将患者分为观察组(n=50) 和对照组(n=55)。对照组：男32例，女18例；年龄60～79(71.8±2.5)岁；有吸烟史30例，高血压病史31例，糖尿病病史18例，高脂血症病史24例；左心室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)42%～58%，平均(50.25±6.15)%；IRA：前降支21例，回旋支11例，右冠状动脉18例。观察组：男36例，女19例；年龄61～80(72.7±3.1)岁；有吸烟史32例，高血压病史33例，糖尿病病史20例，高脂血症病史25例；LVEF 44%～59%，平均(52.15±5.20)%；IRA：前降支23例，回旋支12例，右冠状动脉20例。2组患者的性别、年龄、基础疾病、IRA等比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究得到本院伦理委员会批准，入选患者均签署知情同意书。

1.2治疗方法急诊PCI术前2组患者均给予负荷量阿司匹林(北京拜耳医药保健有限公司，国药准字J20130078)300 mg及替格瑞洛(阿斯利康制药有限公司，国药准字 J20130020)180 mg，嚼服。常规经桡动脉或股动脉途径行冠状动脉造影，导丝通过病变，给予球囊预扩张，血栓负荷重的给予血栓抽吸，观察组患者经导管冠状动脉内注射替罗非班[远大医药(中国)有限公司，国药准字 H20041165]5 μg·kg-1，术后继续给予替罗非班 0.07 μg·kg-1·min-1静脉泵入36 h，对照组患者经导管冠状动脉内注射替罗非班10 μg·kg-1，术后继续给予替罗非班 0.15 μg·kg-1·min-1静脉泵入36 h；2组患者术中均给予普通肝素(100 IU·kg-1)，急诊PCI只干预IRA。术后2组患者均常规给予阿司匹林100 mg，口服，每日1次，长期服用；替格瑞洛 90 mg，口服，每日2次，至少用药1 a；给予低分子肝素抗凝3 d，并给予他汀类药物、β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体拮抗剂类和硝酸酯类等药物常规治疗；并发高血压、糖尿病者，给予控制血压、血糖治疗；消化道出血风险高的患者术后给予质子泵抑制剂。

1.3观察指标(1)IRA血流情况。PCI术后根据心肌梗死溶栓治疗(thrombolysis in myocardial infarction，TIMI)血流分级标准将血流分为0、1、2、3级，0级(无灌注)：血管闭塞远端无前向血流；1级(渗透而无灌注)：造影剂部分通过闭塞部位，但不能充盈远端血管；2级(部分灌注)：造影剂可完全充盈冠状动脉远端，但造影剂充盈及清除的速度较正常冠状动脉延缓；3级(完全灌注)：造影剂完全、迅速充盈近端血管并迅速清除。TIMI 0～1级为无复流，TIMI 2级为慢血流。(2)住院期间及出院后6个月内的MACE，包括术中出现无复流及慢血流、支架内血栓形成、心源性死亡、非致命性心肌梗死、靶血管再次重建、恶性心律失常、顽固性心绞痛再入院、心功能不全加重；(3)出血情况。参照文献[4] 标准将出血分为：主要出血(致命性或颅内出血、血红蛋白下降>50 g·L-1、输血4个单位或以上、需要升压药或手术的低血压、伴心包填塞的心包内出血、低血容量性休克)、其他主要出血(显著的功能丧失、血红蛋白下降30～50 g·L-1、输血2～3个单位)、次要出血(需要药物干预以止血或治疗出血)、轻微出血(不需要干预的出血)；(4)血小板减少。参照文献[5]将血小板减少分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ度；(5)其他不良事件，包括新发或原有基础上加重的心动过缓、排除心力衰竭因素的呼吸困难等。

1.4统计学处理应用SPSS 17.0软件进行统计学分析，计数资料比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.12组患者PCI术中IRA血流及MACE比较对照组患者PCI术中出现无复流2例(3.6%)，慢复流2例(3.6%)；观察组患者PCI术中出现无复流1例(2.0%)，慢复流1例(2.0%)；2组患者术中无复流和慢复流的发生率比较差异无统计学意义(χ2=0.090、0.090，P>0.05)。对照组患者发生支架内血栓形成1例，心源性死亡1例，非致命性心肌梗死1例，靶血管再次重建1例，恶性心律失常2例，心功能不全加重2例，顽固性心绞痛1例，MACE发生率为23.6%(13/55)；观察组患者发生恶性心律失常1例，心功能不全加重1例，顽固性心绞痛1例；MACE发生率为10.0%(5/50)，2组患者MACE发生率比较差异无统计学意义(χ2=3.429，P>0.05)。

2.22组患者不良反应发生率比较对照组和观察组患者均未发生严重出血；对照组2例(16.4%)患者发生轻度出血，观察组9例(4.0%)患者发生轻度出血，主要表现为牙龈出血，痰中带血，球结膜出血，血尿；观察组患者出血发生率低于对照组，差异有统计学意义(χ2=4.269，P<0.05)。对照组5例(9.1%)患者出现Ⅰ度血小板减少，观察组2例(4.0%)患者出现Ⅰ度血小板减少，2组患者均未出现Ⅱ度以上的血小板减少。对照组2例(3.6%)患者出现非心源性呼吸困难，观察组3例(6.0%)患者出现非心源性呼吸困难。2组患者血小板减少和非心源性呼吸困难发生率比较差异均无统计学意义(χ2=0.426、0.012，P>0.05)。所有患者未停用抗血小板药物，以上不良反应未再加重。

3 讨论

PCI可快速疏通IRA，恢复血流，改善心肌再灌注，是STEMI患者急诊再灌注治疗的标准治疗方案[2-3，6-7]。但由于STEMI急性期患者处于高凝状态、IRA血栓负荷重，PCI操作过程中支架贴壁不良、术中内皮损伤，无复流、慢血流等均是支架内血栓形成的高危因素，并且因PCI可在短时间内结束，若抗血小板药物不能及时起效，会形成PCI 术后抗血栓的空窗期，增加冠状动脉支架内血栓形成的风险，增加MACE发生率。有研究显示，STEMI患者急诊PCI术中无复流发生率高达10%～30%[8]，急性期支架内血栓发生率为0.5%～2.5%[9-10]。阿司匹林+氯吡格雷(替格瑞洛)+替罗非班三联抗血小板治疗可明显降低高危患者血栓事件、无复流等的发生率，但三联抗血小板也相对增加了出血风险，尤其是老年人出血风险更高。

替格瑞洛是一种新型的P2Y12受体拮抗剂，与氯吡格雷不同的是其本身即为活性药物，无需经肝脏代谢激活，能可逆性地拮抗血小板表面的P2Y12受体，且有效性不受肝CYP12C19基因多态性的影响，个体差异性小。替格瑞洛起效迅速，30 min即可起效，血小板抑制率高，同时替格瑞洛可通过影响腺苷代谢途径，增加冠状动脉血流，改善梗死后心肌再灌注。相比氯吡格雷口服后2 h起效，替格瑞洛在急诊PCI中具有明显优势，目前已被多个指南优先推荐使用[2-3，5-6，11]。

替罗非班是一种特异性较高的血小板糖蛋白(glycoprotein，GP)Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂，可竞争性抑制纤维蛋白原与血小板GPⅡb/Ⅲa受体结合，其作用于血小板聚集的最后环节，因而有较强的抗血小板交联和血小板聚集的作用，从而可抑制血栓形成。研究表明，通过对STEMI患者冠状动脉内注射替罗非班可显著增加IRA内局部血药浓度，迅速起到强大的抗血小板作用，减少无复流发生和改善梗死相关心肌微循环灌注的作用，改善STEMI患者预后[12]。

阿司匹林、替格瑞洛双联抗血小板目前已作为冠状动脉粥样硬化性心脏病介入治疗预防支架内血栓形成的Ⅰ类适应证用药，但有研究显示，替格瑞洛可增加出血风险[13]，阿司匹林、氯吡咯雷联合替罗非班三联抗血小板在STEMI患者急诊PCI围术期应用结果显示，这三联抗血小板治疗可减少无复流血栓事件的发生[14]。

本研究结果显示，在心血管事件方面，2组患者PCI术中出现慢血流或无复流情况及6个月内恶性心律失常、顽固性心绞痛、心功能不全加重事件发生率比较差异无统计学意义；观察组患者支架内血栓形成、心源性死亡、非致命性心肌梗死、靶血管再次重建事件发生率低于对照组。在出血等非心源性不良反应方面，2组患者均未发生严重出血，均有轻度出血发生，观察组患者出血发生率低于对照组；2组患者均无Ⅱ度以上的血小板减少，均有Ⅰ度血小板减少发生，但2组患者血小板减少发生率比较差异无统计学意义。对照组出现2例肉眼血尿，停用静脉的替罗非班后症状逐渐消失，其他患者均未停用抗血小板药物，以上不良反应未再加重。

综上所述，替格瑞洛联合替罗非斑治疗均可有效减少行急诊PCI老年STEMI患者IRA无复流和慢复流的发生率，但观察组患者MACE和出血发生率低于对照组。因此，建议对行急诊PCI老年STEMI患者选用阿司匹林、替格瑞洛联合小剂量替罗非班抗血小板治疗。

本研究的不足之处是样本量较少，观察时间较短，未来需要大样本的多中心研究来进一步验证。