肿瘤坏死因子拮抗剂治疗难治性结节病的研究进展

张健雄 田芳芳 李云霄 徐秋芬 王浩彦 聂姗

结节病（Sarcoidosis）是一种病因不明的多系统性疾病，通常表现为双侧肺门淋巴结肿大伴或不伴肺浸润，也可表现为眼部、皮肤以及中枢系统等受累［1-2］。临床中部分结节病可自发缓解，但当出现快速进展性的肺结节病、结节病中枢系统受累或心肌受累时，病死率可达1% ～5%［3-4］。治疗首选药物是糖皮质激素，通常起始剂量为20～40mg/d，后以维持剂量持续治疗6～8个月［1］。但长时间的使用会产生较多不良反应，从而导致治疗效果欠佳、使用受限［5］。近年来抗疟疾药、细胞毒性药物以及非甾体类抗炎药也逐渐在临床中得以运用［6；7］。通常糖皮质激素治疗肺结节病疗效显著，但当肺结节病合并严重纤维化以及慢性呼吸衰竭时对糖皮质激素治疗反应不敏感［8］。而肺外受累的患者中，若累及皮肤、神经系统等，对于激素疗效欠佳，甚至其中20% ～70%的患者在停止激素治疗后复发［9］。最近研究表明，肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）在结节病肉芽肿形成过程中有重要作用，针对此，Zabel首次提出肿瘤坏死因子拮抗剂可用于治疗肺结节病，并可取得一定疗效［10］。目前临床上常用的TNF拮抗剂，包括英夫利昔单抗、阿达木单抗、依那西普等，然而目前并没有诊疗规范指导如何使用该类药物、使用剂量以及使用疗程。因此本文在 pubmed、EMBASE、COCHRANE 网站对 “infliximab，adalimumab，etanercept，tumor nercosis factor alpha，sarcoidosis”主题词及自由词进行检索，回顾相关文献，对该类药物治疗结节病的临床研究结果以及不良反应进行总结，以提高对该病和该项治疗的理解和应用。

1.肿瘤坏死因子在炎症反应及结节病中的作用

TNF是一种重要的促炎细胞因子，参与多种炎症反应［11-12］，参与调节细胞的增殖和凋亡，增强许多炎症细胞的活性和聚集性。近期研究表明，TNF-α也在肉芽肿的形成过程中起重要作用。结节病目前研究考虑是由抗原提呈细胞（APC）与未知抗原的相互作用开始，继而激活CD4淋巴细胞（Th0）和肺泡巨噬细胞，从而引发肉芽肿的形成和积聚［13］。这些细胞进一步激活和增殖产生释放刺激分子，如IL-2，TNF-α 和干扰素-γ［14-17］。

TNF-α已被证实在如类风湿性关节炎、炎症性肠病以及哮喘等慢性炎症疾病中起到重要作用，其生物学效应包括局部激活血管内皮细胞，增加血管通透性，增加血管内皮粘附分子的表达，以及增加Ⅱ类MHC分子的表达［18-19］。目前在实验模型中已证实，TNF-α在T细胞的募集和肉芽肿的形成中起着重要的作用，并且其基因多态性已被认为是判断结节病患者预后的标志，TNF-α水平越高，疾病进展的风险越高［8，20-22］。

2.常见肿瘤坏死因子拮抗剂在结节病治疗中的研究

（1）英夫利昔单抗 英夫利昔单抗（infliximab）是一种抗TNF-α的人-鼠嵌合型单克隆抗体，它与可溶性和膜结合的TNF都具有很高的结合亲和力，从而能够充分进行阻断［23］。目前已有两项随机对照试验研究英夫利昔单抗对结节病患者的疗效和安全性。规模最大的一项研究为Baughman等设计的一项多中心、随机双盲、安慰剂对照研究，对138例慢性肺结节病患者分别予以静脉注射安慰剂和3mg/kg、5mg/kg剂量的英夫利昔单抗治疗，并随访至第52周评价治疗效果［7］。该研究表明，与安慰剂治疗组相比，英夫利昔单抗治疗后患者用力肺活量（FVC）值有所提高，特别是病程越长、症状越多、肺功能越差的病人获益越多。Judson等也对这一研究进行分析，并使用评价肺外器官受累严重程度的方法（extrapulmonary physician organ severity tool，ePOST）进行分析，结果表明，肺外受累患者应用英夫利昔单抗治疗24周后ePOST明显改善［3］。2018年，Baughman等对上述研究中纳入的患者中合并皮肤结节病进行分析，认为该药治疗皮肤结节病也有一定效果［24］。另一项前瞻性研究由Saleh等设计评估，对于累及多系统并对糖皮质激素、免疫抑制剂治疗效果不佳的慢性难治性结节病使用英夫利昔单抗治疗的效果。分别予以12例患者初始剂量3mg/kg治疗，并在8周时给予治疗效果不佳或者复发的患者额外剂量，最终12例患者均有明显改善［25］。这两项前瞻性、随机对照试验，均对英夫利昔单抗治疗慢性结节病治疗效果有客观的评价，但两项研究随访时间均较短，缺乏长期效果报道。

同时也有多篇相关个案报道，报道了英夫利昔单抗成功治疗了对糖皮质激素、免疫抑制剂耐药的心脏结节病［26］，中枢神经系统结节病［27-29］，关节结节病［30-31］，肝脾结节病［32］，肾脏结节病［33］的病例。

（2）阿达木单抗 阿达木单抗（adalimumab）是一种完全人源化的TNF-α单克隆抗体，是一种抗人TNF的重组人免疫球蛋白（IgG 1）单克隆抗体［34］。Pariser等纳入了28例患者严重的皮肤结节病，分组后分别予以阿达木单抗或安慰剂，随机、双盲治疗12周后，开放标签治疗12周后停止用药。研究表明实验组患者病灶体积、生活质量指数评分均有明显改善，但该项研究后期开放标签，存在观察者偏见且研究数目较少，规模有限［34］。Sweiss等选择了一项开放性单中心研究应用阿达木单抗治疗难治性肺结节病。治疗后评价，阿达大单抗不仅能改善肺功能和改善6MWD，还能降低Borg呼吸困难评分［4］。Erckens等对26例患有慢性难治性葡萄膜炎的结节病患者进行了队列研究显示，在接受阿达木单抗治疗的患者中，85%患者的眼内炎症得到改善，15%的眼内炎症达到稳定状态［35］。

（3）依那西普 依那西普（etanercept）是一种可溶性二聚体融合蛋白，其与天然TNF-α受体的结合和中和能力与TNF-β相似。Utz等进行了一项前瞻性、开放性的肺结节病应用依那西普临床治疗试验［36］。但试验结果无法证实依那西普可有效治疗结节病，因此研究提前终止。Baughman等尝试使用依那西普治疗眼部结节病，18例患者中仅有2例接受依那西普治疗后病情有所改善［37］。因此，依那西普治疗难治性结节病的效果不理想，目前没有明确证据支持该种治疗方法。

（4）利妥昔单抗 有研究表明，结节病的发病也与高球蛋白血症、自身抗体产生和循环免疫复合物有关［38］，使用B细胞靶向治疗在许多T细胞介导的自身免疫性疾病中也可显示出积极的效果。利妥昔单抗（rituximab）是一种B细胞靶向治疗药物。Sweiss等通过一项前瞻性临床试验，评价利妥昔单抗治疗难治性肺结节病部分患者中有所改善［39］。但该药物的使用还需要更多理论研究与临床治疗效果的支持。

（5）己酮可可碱 己酮可可碱是一种较早应用于治疗结节病的TNF拮抗剂，Zabel等在1997年将己酮可可碱联合糖皮质激素应用于18例肺结节病活动期的患者，治疗6个月后肺一氧化碳弥散量（DLCO）以及喘憋症状有所改善［10］。而2009年Park同样应用己酮可可碱治疗27例患者，肺功能未见显著改善［40］。但己酮可可碱因其不良反应明显，用量一旦超过1 600～2 000mg/d会引起严重的消化道反应，因而临床应用有所局限［13］。

（6）尤特克单抗和戈利莫单抗 尤特克单抗（ustekinumab）和戈利莫单抗（golimumab）分别是特异性抑制IL-12/IL-23和TNF-α的单克隆抗体，为新型TNF拮抗剂。Judson等设计应用尤特克单抗和戈利莫单抗治疗肺脏和皮肤结节病的耐受性良好，但均未有显著疗效［41］。

3.肿瘤坏死因子拮抗剂在结节病中的临床应用

目前，考虑肺结节病出现病程到达1年以上、用力肺活量＜55%预计值、中度至重度呼吸困难以及影像学可见网状结节状浸润建议使用TNF拮抗剂治疗。肺外结节病中合并冻疮样狼疮、神经系统受累和慢性眼葡萄膜受累为抗TNF治疗的适应证［23］。治疗时间目前没有定论，在开始使用该药物后不到一年的时间内，停止使用英夫利昔单抗的治疗有50%或更高的机会结节病复发［42-43］，目前达成一致的意见是通过增加给药间隔时间逐步减停药物，但没有临床试验支持这一方法［44］。治疗效果评价方面，临床症状、肺功能、6MWD等通常作为肺结节病疗效评价的指标［4，7，25］，肺外结节病中，通过ePOST、生活质量评价以及受累器官专项检查进行评价［3，34］。 实验室检查方面，外周血 CD4细胞计数、单核细胞活化标记物、血清炎症蛋白MIP-1和TNF-RII等可以作为治疗效果的生物标志物［45-46］，但目前临床中应用较少。

4.肿瘤坏死因子拮抗剂治疗的不良反应

TNF拮抗剂治疗的不良反应主要包括感染、恶性肿瘤（其中淋巴瘤最常见）、狼疮样综合征、脱髓鞘疾病以及充血性心力衰竭恶化的风险增加［47］。Baughman等发现，不良反应如严重感染，急性支气管痉挛，结节病急性加重等，这些在肺结节病合并肺纤维化的患者中更为常见［48］。应用抗TNF治疗中易合并结核感染，因为结节病和结核的症状有时会重叠，诊断较有难度，因此在诊断结节病之前必须排除结核病，可通过结核菌素皮肤试验排除［4，49］。药物过敏方面，在使用同时加用甲氨蝶呤或其他细胞毒性药物，可防止产生抗英利昔单抗的抗体，从而减少发生过敏反应的风险［50］。阿达木单抗不良反应与英夫利昔单抗相似，但因阿达木单抗是一种完全人源的单克隆抗体，其过敏反应的风险较小。当对英夫利昔单抗耐药时，可考虑使用阿达木单抗［8］。

值得注意的是，运用TNF拮抗剂治疗其他疾病时，继发出现结节样肉芽肿的病例数一直在增加，特别是应用依那西普治疗时。结节样肉芽肿继发于抗TNF治疗通常累及肺、淋巴结、皮肤、心脏、中枢神经系统以及骨髓等［51-53］。继发出现的结节样肉芽肿改变有一定的自限性，停止使用TNF拮抗剂后症状可缓解［54］。这可能与拮抗剂治疗的作用中与之结合的可溶性TNF-a受体不同有关，英夫利昔单抗和阿达木单抗可与可溶性的和跨膜的TNF-α相结合，而依那西普仅能与可溶性TNF-α结合，导致TNF-α阻断不完全［55］。病例报道阿达木单抗成功治疗了可能因依那西普引起的结节样肉芽肿性改变，也能为上述观点提供佐证［47］。

5.结论 肿瘤坏死因子拮抗剂可应用于严重累及多系统结节病和慢性结节病患者。当对糖皮质激素治疗的反应欠佳或进行性恶化时，以及由于糖皮质激素、免疫抑制和细胞毒性药物而产生严重不良反应时，可考虑使用该类药物。但目前支持使用这些药物的随机对照试验证据有限。大多数已发表的数据都是个案报道，对少数病人进行了观察。同时，该类药物有严重的不良反应，需要密切监测。此外，该类药物费用较高，其治疗结节病的长期效果的临床报道较少，仍需要进一步大样本的临床研究。