心力衰竭患者心律失常发病机制研究进展

汪言芬 于俊民 张小波 李大鹤

心力衰竭（heart failure，HF）是心室充盈和（或）射血功能受损的一组复杂临床综合征。导致HF的疾病复杂多样，有学者观察到引起HF的各种疾病中冠心病占49.4%，高血压占54.6%，慢性肾脏病占29.7%，LVEF＜40%的患者占37.5%［1］。HF是各种心脏病的终末阶段，尽管近年来HF的治疗取得了长足的进步，但其发病率及病死率仍较高。HF时由致命性心律失常引起的猝死是普通人群的6～9倍，占HF患者死亡的50%［2］。在HF伴发的各种心律失常中，室性心动过速（ventricular tachycardia，VT）和心室颤动（ventricular fibrillation，VF）等室性心律失常是慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）患者心源性猝死（sudden cardiac death，SCD）最常见原因［3］。HF进展涉及神经内分泌系统异常、心脏重构、血流动力学改变与能量代谢障碍等过程，同时多项研究显示神经内分泌系统激活、自身免疫和机械张力变化及心脏重构均与HF后心律失常发生关系密切，因此HF患者发生心律失常的机制研究对于改善患者预后显得尤为重要。

1.神经内分泌系统激活与心律失常

HF由于心肌舒缩功能障碍，心排血量减少，组织灌注不足，引起呼吸困难、水肿等一系列症状。随着交感神经系统（SNS）和肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RASS）活性增强，使外周血管收缩，代偿性增加心输出量，启动机体维持心脏功能的多种代偿机制。但神经内分泌系统活性改变存在负性效应，促使HF患者心律失常发生发展，有文献报道［4］HF时SNS活性短时间内增强，使心室动作电位时程（action potential duration，APD）节律变异性增加，可能为室性心律失常发生主要原因之一。HF时，血管紧张素（Ang）具有交感神经激活、迷走神经抑制作用，从而能增加心率，促发快速性心律失常和期前收缩［5］；AngII通过 AngII-AT1-ERK1/2 刺激衰竭心肌细胞牵张激活性通道piezo1，参与机械张力改变所致的心律失常［6］；同时，国外学者观察到转基因小鼠AngII 1型受体活化可导致进行性 HF和室性心律失常［7］；Mathieu等［8］发现小鼠和人类心肌细胞中AngII诱导减少Na+电流可能导致室性心律改为：醛固酮导致钾、镁离子丢失、钠潴留，最终引发室性心律失常；王志方等［9］研究表明醛固酮合酶（CYP11B2）基因-344T/C多态性与原发性高血压患者心房颤动的发生相关。

2.自身免疫与心律失常

自身免疫反应是机体对自身组织成分或细胞抗原失去免疫耐受性，导致自身免疫效应细胞和自身抗体对自身组织进行病理性免疫应答，从而引起组织结构损伤的过程。不仅系统性自身免疫疾病伴发心律失常时涉及自身免疫机制，同时在一些特发性心律失常的发生中也有自身免疫机制的参与，HF患者血中存在多种自身抗体，有学者发现肾上腺素受体细胞外第二环的自身抗体（βl-adrenoceptor autoantibody，β1-AA）参与触发室性心律失常［10］；抗 β1肾上腺素受体自身抗体（autoantibodies against the cardiac β1-adrenergic receptors，β1-AR-Ab）可以延长动作电位时程，降低外向Ito电流密度，增加L型Ca2+电流，导致致命性室性心律失常，引起猝死［11］；扩张性心肌病（dilated cardiomyopathy，DCM）患者抗Na-K-ATP酶自身抗体具有致心律失常作用，可致猝死的发生［12］；Xiao 等［13］在 DCM 动物模型中检测到钙通道自身抗体（calcium channel automiboties，CC-AAbs）并发现其可使APD延长，引发室性心律失常；东燕等［14］发现，应用酒石酸美托洛尔能有效降低β1肾上腺素自身受体抗体的滴度和QTd，从而有效预防室性心律失常的发生。而夏银稳［15］观察到，抗β3肾上腺素能受体抗体能够改善HF大鼠模型的心室射血功能、减轻心室肥厚和重构，具有明确的心功能保护作用。

3.机械张力变化对心律失常的影响

机械活动与电活动之间的密切关联是心肌细胞的重要生理特性［16］。HF时心肌细胞受牵拉张力增大，细胞内发生钙超载，而钙超载可通过触发等机制引起心律失常，同时，不同张力心肌所致的不应期离散，为折返的发生创造了条件。有文献报道，HF时过度牵引心肌传导纤维，将该区域传递兴奋速度减慢［17］，而在衰竭心肌中传导减慢可通过促进单向传导阻滞和折返产生心律失常；邓珏琳等［18］通过研究观察到CHF时急性负荷改变（机械-电反馈）引起了心室肌电重构特性的改变，表现为心肌电生理特性的不均匀性增加，使室性心律失常更易于发生；在国外的一项研究中，Piezo1和Piezo2被证实为哺乳动物特有的牵张激活性通道（SACs），Piezo1在左心室梗死诱导的 HF过程中活性增强［6］；Amar等［19］发现射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）可通过SACs影响心肌动作电位（action potential，AP）的变化。

4.心脏重构

心脏重构通常包括生理性及病理性，生理性重构指心脏对生长、运动及妊娠发生反应，病理性重构是心脏对炎症、缺血、生物力学应激和过度的神经激素激活等发生反应的重构。心脏病理性重构时左心室在损伤或各种致病因素影响下发生结构和功能变化，是临床HF的先兆。病理性重构涉及结构重构、电重构及交感神经重构。HF时心脏重构造成心肌细胞间连接变化，离子通道及其所产生的电流异常，交感神经重新分布等，从而致心肌细胞稳定性降低，心律失常发生。

（1）结构重构与心律失常 心脏结构重构时心肌、非心肌细胞及细胞外基质发生改变，表现为心肌细胞肥大、凋亡及纤维化等；其中心肌肥大（CH）的电生理特点是APD延长，膜复极时间和空间离散度延长，这些电干扰会导致电不稳定，最终发展成危及生命的心律失常［20］；凋亡过度和凋亡不足是心脏传导障碍的结构基础［21］，促使心律失常发生；HF时心肌细胞间出现微小纤维化，使得心肌细胞间连接减少，兴奋在传导时出现不同程度、不同空间上的障碍或阻滞，兴奋传导途径更加迂回曲折，容易诱发折返性心律失常［5］。

（2）电重构对心律失常的影响 HF的电重构是指心脏离子通道、组织细胞及传导系统等发生的代偿性电功能变化。其中离子通道、缝隙连接蛋白43（Cx43）重构及AP变化等与心律失常的发生密切相关，但这些变化并不是独立存在，可相互影响，导致HF心律失常的发生发展。

动作电位延长是衰竭心肌的特征性改变，与非衰竭心脏相比，离体心脏和衰竭心脏的心肌细胞AP延长，而AP的延长构成了体表心电图QT间期延长的基础，并通过触发活动或增强复极离散度造成心律失常。AP变化是多种心脏结构改变的结果，可引起心律失常发生。有学者认为HF患者心室肌细胞中AP延长是最重要的变化，增加了室性心律失常的发生［22］。

心脏的正常电活动依赖于各种离子通道的精细调节和同步活动，离子通道功能的改变增加心律失常的风险。HF时心室肌细胞发生多种离子通道表达和功能的变化，主要表现为 IK1、Ito、IKs、ICa-L、IK下调及 INaL、INa+/Ca2+上调［23］。 从衰竭心脏中分离出的心肌细胞快钠电流（INaT）密度降低57%，INaT的减少导致APD延长，减慢兴奋传导，诱发心律失常；而晚钠电流（INaL）可促使早期后除极或延迟后除极的发生，引发心律失常［22］；电压门控钠通道NaV1.5功能/表达的减少可减慢传导，为心律失常发生提供了基础［24］。研究表明，内向整流电流IK1是终末复极过程的主要决定因素，IK1的抑制可引起衰竭心脏心律失常的发生［25］；HF时 Ito、外向 IK1，延迟整流钾电流IKs和IKr有助于形成早期后除级，使终末期HF的电生理改变及复极不稳定，致心律失常发生发展［2］。HF心肌细胞处理Ca2+异常，影响Ca2+介导的细胞膜通道和转运蛋白，使心肌细胞AP和Ca2+稳态发生改变，从而导致心律失常的发生。

缝隙连接蛋白43（Cx43）是构成心室肌的主要缝隙连接蛋白。心肌细胞上Cx43的变化是HF时发生的重要电重构，其能迅速脱耦联，且引起心肌细胞间兴奋传导缓慢和不连续传导［26］。Cx43靶点和定位的破坏可导致HF时心律失常的发生。HF时心室肌Cx43可发生重构，主要有侧边化、数量下降以及脱磷酸化，其重构有助于传导异常冲动，从而导致心律失常的发生［27］；已经证实HF时Cx43显著下降，VT与VF发生率较高。

（3）神经重构与心律失常 神经重构是交感神经纤维在心肌损伤后发生区域性神经分布和密度改变的过程。交感神经重构与心肌梗死（MI）后心室扑动、心室颤动和猝死的发生发展密切相关［28］；交感神经分布不规则引起局部心肌APD和不应期空间、时间差异，使室颤阈值明显降低，致心律失常发生。心肌梗死后心脏交感神经过度支配可以调节包括IK1、Ito和离子型谷氨酸受体（iGluRs）在内的离子通道的表达和功能，导致QT间期延长和有效不应期离散增加，从而导致心室颤动和猝死的发生。CHF模型中，除心室结构重构、电重构外，自主神经系统的神经元重构在室性心律失常的发生和维持过程中起着关键作用［3］。已有研究发现HF神经重构会导致恶性心律失常，尤其是室性心律失常的发生，严重时可发生心脏性猝死。

5.结语与展望

心律失常是HF后心脏功能恶化的主要原因之一，HF合并心律失常的有效治疗对改善患者生活质量及预后至关重要，目前心律失常的治疗在应用胺碘酮、β-受体阻滞剂基础上，伊布利特及维纳卡兰等亦应用于临床，加之埋藏式心脏转复除颤器（ICD）、心脏再同步化治疗（CRT）及射频消融等治疗手段使各种心律失常得到控制。但抗心律失常药物往往有不同程度的致心律失常作用，另有学者报道［29］，患者行ICD一级预防的同时，伴有≥3个死亡风险因素时，远期的全因病死率未能下降；约30%的CHF患者CRT效果不佳，即无应答反应［30］，因此对HF导致的心律失常治疗仍需进一步探索，而对其发病机制的研究将为其治疗提供理论基础。心脏重构、机械张力变化等与HF后心律失常发生关系密切，但确切发病机制尚无定论，仍需进行深入研究。