青蒿琥酯和青蒿琥酯-盐酸阿莫地喹序贯治疗南苏丹恶性疟疾疗效观察

武新胜，王文锋

（1.解放军第371中心医院消化内科，河南 新乡 453000；2.新乡医学院生命科学技术学院，河南 新乡 453003）

南苏丹地处非洲中部，属热带稀树草原气候，为疟疾的高发区，尤其在雨季（每年4月～9月份）疟疾发病率更高。驻扎在南苏丹首都朱巴的联合国维和官兵大多并非来自非洲国家，均为疟疾易感人群。作者是第3批赴南苏丹维和步兵营的医疗队员，回顾性分析了南苏丹朱巴中国维和步兵营一级医院收治的31例使用注射用青蒿琥酯及口服青蒿琥酯-盐酸阿莫地喹片序贯治疗的恶性疟疾患者的临床资料，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2016年4月至2017年7月在南苏丹朱巴中国维和步兵营一级医院收治的恶性疟疾患者 31例，男29例，女 2例，年龄 20～44（26.5±8.9）岁。患者来自中国、南苏丹、尼泊尔、孟加拉4个国家，其中中国步兵营军人发病人数最多，为28例，占总人数的90.3%。所有患者均符合《实用内科学》第14版疟疾诊断标准［1］。

1.2 序贯治疗方法31例患者均接受注射用青蒿琥酯（桂林南药股份有限公司，国药准字H10930195）肌肉注射或静脉注射（其中肌肉注射25例，静脉注射6例），首次剂量120 mg，4 h后再次肌肉注射60 mg，此后每日60 mg，给药1～3 d。体温恢复至正常范围后24、48、72 h口服青蒿琥酯-盐酸阿莫地喹片［每片含青蒿琥酯100 mg、盐酸阿莫地喹352.64 mg（含阿莫地喹270 mg）］（桂林制药有限责任公司，国药准字H20110052）2片，共6片。其中5例患者联合使用了不同类型的抗菌药物，包括左氧氟沙星、青霉素钠、阿奇霉素等，24例患者在体温明显升高时静脉注射地塞米松磷酸钠5～10 mg，每日1次，1～2 d。

1.3 观察指标观察并记录患者的临床症状、发病特点、辅助检查结果、治疗及转归情况。治疗前及疗程结束后检查丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase，AST）活性、血肌酐（creatinine，Cr）和尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）含量、血小板（platelet，PLT）计数、血红蛋白（hemoglobin，HGB）含量。所有患者就诊时及次日均以外周静脉血厚血涂片法查找疟原虫，治疗后复查疟原虫。并对2017年4月至2017年7月的19例疟疾患者进行门诊随访及电话随访，记录有无疟疾再燃或复发。

1.4 疗效评估治愈：所有临床症状及体征消失，复查血涂片疟原虫显示为阴性；3 d治愈：用药3 d体温正常，就诊时症状全部消失，复查血涂片疟原虫为阴性；3～6 d治愈：用药3 d病情改善但体温未完全正常或血涂片仍有疟原虫，用药6 d后体温正常，体征消失，复查血涂片疟原虫为阴性；无效：用药3 d临床症状无明显变化或恶化，血涂片疟原虫数量无减少。3 d治愈率＝3 d治愈病例数／总病例数×100%；3～6 d治愈率＝3～6 d治愈病例数／总病例数×100%；总治愈率＝（3 d治愈病例数+3～6 d治愈病例数）／总病例数×100%。

1.5 统计学处理应用SPSSV13.0软件进行统计学分析，数据以均数±标准差（±s）表示，采用配对t检验对各个指标用药前后的数据进行统计学分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床表现患者以无明显感染源的发热、头痛、乏力为主要症状，体温37.8～42.0℃。20例（64.5%）患者伴有畏寒及寒战；27例（87.1%）患者伴有不同程度的消化道症状，包括恶心、呕吐、食欲减退、腹痛、腹泻；2例（6.5%）患者伴有呼吸道症状，如流涕、咽痛、咳嗽。3例患者发病凶险，为凶险性疟疾，涉及胃肠型，表现为全腹痛、反复恶心、呕吐；超高热型，体温42℃，神志淡漠，气促。1例患者为脑型疟，表现为剧烈头痛、恶心、呕吐、运动障碍。

2.2 辅助检查结果就诊时28例患者疟原虫检查为阳性，2例患者入院后2 d内复查血涂片2～3次后为阳性，1例患者未找到疟原虫，但试用抗疟药治疗后，症状得以控制而证实为疟原虫感染。治疗后ALT、AST、Cr、BUN和HGB水平与治疗前比较差异无统计学意义（P＞0.05），PLT计数较治疗前显著升高（P＜0.01）；见表1。

表1 治疗前后肝、肾功能和血常规检查结果比较Tab.1 Comparison of liver and renal function，and blood routine results before and after treatment （±s）

表1 治疗前后肝、肾功能和血常规检查结果比较Tab.1 Comparison of liver and renal function，and blood routine results before and after treatment （±s）

注：与治疗前比较a P＜0.01。

时间 n Cr／（μmol·L-1） BUN／（mmol·L-1） ALT／（U·L-1） AST／（U·L-1） PLT／（×109 L-1） HGB／（g·L-1）治疗前 31 59.05±14.03 5.26±1.73 31.86±19.22 34.52±20.65 129.15±31.68 136.05±12.75治疗后 31 58.35±12.86 5.38±1.66 32.50±18.95 35.70±22.04 153.28±31.60a 139.12±13.10

2.3 治疗效果经过3～6 d的治疗，31例患者临床症状均消失，外周静脉血涂片疟原虫检查阴性，体温均正常，总治愈率100.0%（31／31），外周血疟原虫清除率100.0%（31／31）。其中3 d治愈28例（90.3%），3～6 d治愈3例（9.7%）。31例患者中，1例患者在尼泊尔防暴营一级医院使用奎宁3 d，仍反复高热，最高体温达40℃，并出现肝功能轻度损害，AST、ALT分别为 162、145 U·L-1，转入本院后，给予静脉注射青蒿琥酯120 mg，4 h后再次肌肉注射青蒿琥酯60mg，8 h后体温正常，3 d后治愈出院，出院后7 d随访肝功能恢复正常。1例患者在孟加拉营一级医院肌肉注射蒿甲醚2 d仍有高热、寒战，后转入本院，静脉注射青蒿琥酯120 mg，4 h后再次肌肉注射青蒿琥酯60 mg，10 h后体温下降至正常，4 d后治愈出院。31例患者中，19例（61.3%）患者完成了1～4月的随访，未发现疟疾再燃及复发。

2.4 不良反应用药期间有3例患者新出现恶心、呕吐、腹泻等消化道症状，在注射青蒿琥酯期间，原有的消化道症状好转，但口服青蒿琥酯-盐酸阿莫地喹期间，再次出现消化道症状；1例患者发生头晕。共有4例患者出现不良反应，发生率为12.9%（4／31）。患者不良反应均较轻，且发生在使用青蒿琥酯-盐酸阿莫地喹期间，未影响正常用药，疗程结束后不良反应自行消失。

3 讨论

疟疾是由按蚊叮咬传染疟原虫引起的寄生虫病，临床上以间歇性寒战、高热、继之大汗后缓解为特点。目前已发现的疟原虫有5种：间日疟、三日疟、卵性疟、恶性疟、诺氏疟，其中寄生于人体的为前4种［2-3］。南苏丹境内以恶性疟最多见。

青蒿素是从植物黄花蒿中提取的倍半萜内酯类过氧化物，是一种新型抗疟药物，能杀灭各种红细胞内期疟原虫，具有高效、快速、低毒、安全等特点［4］。临床研究显示，青蒿素类抗疟药可特异性地浓集在疟原虫细胞内，而疟色素中的Fe2+能催化分解青蒿素的过氧基团，产生自由基，从而对疟原虫的膜系统或生命大分子产生氧化损伤［5］。青蒿素首先作用于疟原虫红细胞内期滋养体的食物泡膜、表膜和线粒体，其次是核膜和内质网，此外，对核内染色体也有一定的影响。由于食物泡膜发生变化阻断了疟原虫摄取营养的早期阶段，使疟原虫迅速发生氨基酸饥饿，形成自噬泡，并不断排出体外，使细胞质大量损失，内部结构瓦解而死亡。青蒿素对疟原虫红细胞内期的无性体（环状体、滋养体、裂殖体）具有杀灭作用，起效迅速，16～20 h可清除95%左右的疟原虫；对有性体（配子体Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期）有抑制作用。青蒿素类药物对各种疟疾均有效，而且对配子体的抑制作用是其他抗疟药所不具备的，其对配子体的杀灭有利于控制疟疾流行，目前已替代了传统抗疟药喹啉的地位，被世界卫生组织（world health organization，WHO）批准为治疗恶性疟疾及合并并发症疟疾的首选药物［4］。尽管青蒿素类药物抗疟作用强大，但近几年逐渐凸显出的耐药性问题，特别是疟原虫耐药性，可能成为今后能否长久持续应用的主要障碍［6］。为避免耐药性，WHO推荐联合用药，以不同方式攻击疟原虫。青蒿琥酯为双氢青蒿素半琥珀酸酯衍生物，由青蒿素还原而得，稳定性好，对红细胞内期疟原虫有强大且快速的杀灭作用，能快速清除疟原虫，迅速控制临床症状，对耐药的恶性疟疾有很好的治疗作用。在中国、越南、泰国等，青蒿琥酯是抗多药耐药的恶性疟和重症疟疾的首选药物，尤其是对成人重症疟疾，它比奎宁更安全有效［7］。青蒿琥酯-盐酸阿莫地喹片为复合制剂，其中阿莫地喹的抗疟作用与氯喹相似，已知氯喹易浓集于被疟原虫入侵的红细胞，对红细胞内期裂殖体有杀灭作用。疟原虫摄取的HGB在酸性食物泡内被蛋白酶分解，释放出氨基酸供疟原虫利用。疟原虫在消化HGB过程中产生的血红素具有高氧化活性，对细胞膜、消化酶以及某些重要的生物分子具有氧化损伤作用。正常情况下，疟原虫体内的血红素通过非酶途径聚合形成无活性不可溶的疟色素。氯喹为弱碱性药物，在感染疟原虫的红细胞内聚集，升高食物泡内酸碱度，干扰血红素非酶聚合为疟色素。另一方面，血红素对喹啉类有很高的亲和性，形成血红素-喹啉复合物，血红素-喹啉复合物能掺入血红素聚合链，进一步干扰血红素非酶聚合反应，导致血红素在疟原虫体内堆积，从而杀灭疟原虫。此外，氯喹可插入疟原虫DNA双螺旋结构中，形成稳固的DNA-氯喹复合物，影响DNA复制和RNA转录，从而抑制疟原虫的分裂繁殖［4］。

本研究首先使用青蒿琥酯肌肉注射或静脉注射快速控制红细胞内的疟原虫，待病情改善后改用青蒿琥酯-盐酸阿莫地喹片口服，结果显示，此方法治疗南苏丹恶性疟疾患者效果显著，总治愈率为100.0%，且对于复发、耐奎宁的患者，应用此方法也有效。因此，此序贯治疗可以用于南苏丹恶性疟疾的防控。此序贯治疗的优点为：（1）足量应用青蒿素，有利于疾病的痊愈；症状控制后改用口服可以减少青蒿素注射液的使用量；（2）青蒿素注射液可快速控制疟原虫数量，减轻症状，有利于保护器官；（3）序贯应用青蒿琥酯和青蒿琥酯-盐酸阿莫地喹，有利于控制疟疾的再燃率，减少复发率。但是此序贯治疗是否能减少体外寄生虫对抗疟药的耐药性，仍需时间的检验。此序贯治疗的不良反应发生率（12.9%）虽然较高，但是均为可以耐受的轻度不良反应，未见严重不良反应，且对肝、肾功能无明显影响。4例不良反应全部发生在口服青蒿琥酯-盐酸阿莫地喹期间，提示青蒿琥酯不良反应小，因此，对于合并消化道症状的疟疾患者，先用青蒿琥酯可以减少因使用青蒿琥酯-盐酸阿莫地喹而加重的消化道症状。

既往研究显示，恶性疟患者PLT计数存在不同程度的下降［8］，本组患者用药后PLT计数较用药前明显增加，并非药物导致PLT的上升，而是疟疾得到有效的控制，PLT生成恢复正常，因此，对于因疟疾导致的PLT减少并不影响两药的使用。文献报道，恶性疟可以一定程度破坏红细胞，造成血管内溶血，红细胞计数及HGB含量下降［9-10］。本研究结果显示，用药后HGB含量略有升高，原因可能是疟疾得到控制后，溶血消失，HGB含量逐渐升高。

本研究证实，序贯治疗方案对南苏丹恶性疟疾患者安全、有效，目前暂未发现耐药株。但是由于近年疟原虫耐药性的出现［11］，尤其是部分地区出现抗青蒿素耐药株，因此，在使用青蒿素衍生物的过程中需要密切注意耐药性的问题。

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