10例乳腺实性乳头状癌的临床病理回顾

近年来，提出了一种新的乳腺癌亚型-乳腺实性乳头状癌（solid-papillary carcinoma，SPC），并将其归入导管内乳头状病变的范畴。患者年龄偏大，常见于老年女性；发病率低；即使伴有淋巴结转移，手术完全切除后预后也好。镜下肿瘤呈多结节状、膨胀性生长，结节圆形或卵圆形，界限较清楚，同时具有纤细的纤维血管轴心的乳头，乳头轴心周围可见细胞呈栅栏状或类似假菊形团样排列生长，细胞异型性不大，一般为低-中级别的核级。因发病率低，认识不足，其诊断尚存在争议[1]。文章报道10例SPC患者的临床病理特征、相关免疫组化表达情况及相关的预后，以提高对该病的认识。

1 资料与方法

1.1 临床资料

收集北京市隆福医院2017年4月—2018年6月诊断为实性乳头状癌的病例10例，其中4例伴有不同程度的浸润。

1.2 方法

送检标本经10%中性福尔马林固定液固定10～42 h，常规取材制片，切片每张厚4 μ m，HE染色。行免疫组化Envision法染色，抗体及相关检测试剂盒购自北京中杉金桥生物技术有限公司，步骤按说明书进行。第一抗体有雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、Her-2、p63、CK14、CK5/6、P53、Ki-67、突触素（Syn）和嗜铬粒素A（CgA）。以缓冲液代替一抗作为阴性对照，且配有阳性对照。结果判断：≥1%肿瘤细胞核出现棕褐色或黄色颗粒则视为ER和PR阳性，按照染色强弱依次分为强+、中+和弱+，估算阳性百分比；Her-2为细胞膜着色，依据细胞膜着色的完整性和染色强度分为0（无表达）、1+、2+、3+；p53及Ki-67为细胞核着色，判读阳性着色的肿瘤细胞占肿瘤细胞的百分比，p53核阳性比例＜5%判为阴性；p63为细胞核着色；CK14、CK5/6、Syn和CgA均为细胞质着色。

2 临床病理

2.1 临床资料

10例患者均为女性，年龄34～80岁，平均为（53.3±4.5）岁。5例发现乳腺肿块，4例出现乳头血性溢液，1例同时出现血性溢液及肿块。4例行改良根治术，其清扫的腋窝淋巴结均未发现转移，2例行乳腺单纯性切除术，4例行保乳术。10例都获得随访资料，随访3～14个月，平均随访9.6个月，患者随访至今均无瘤生存。

2.2 大体观察

10例患者都可见明显肿块，最大径为0.5～3.2 cm，平均（2.6±0.2）cm。大多患者表现为灰白色或灰褐色的实性结节，质软、质中或质脆。有2例溢液患者大体表现为导管扩张成囊实性。

2.3 病理学特点

肿瘤呈多结节状、膨胀性生长，结节圆形或卵圆形，界限较清楚，原位癌结节周围肌上皮可见，浸润性癌周围肌上皮消失。肿瘤细胞实性增生充满管腔，具有纤细的纤维血管轴心的乳头，乳头轴心周围可见细胞呈栅栏状或类似假菊形团样排列生长。本组10例肿瘤周边均见到纤维性包膜，4例肿瘤成分突破包膜。2例肿瘤具有黏液分泌，表现为细胞外黏液，或以黏液湖形式出现，其中漂浮着异型性较小的不规则腺管。肿瘤细胞界限清楚，胞浆丰富，嗜伊红，部分因黏液挤压呈印戒状。细胞核异型性小，常表现为低级别的核级，常呈卵圆形，核分裂象不常见，分布无规律，未见明确病理性核分裂象。4例伴不同程度的浸润性癌，其中1例为膨胀性浸润，1例伴神经内分泌癌。4例清扫的腋窝淋巴结中均未找到转移癌。

2.4 免疫组化表达

10例患者肿瘤细胞均呈现ER和PR超过50%以上强阳性表达。Her-2表达为0-2+，未见3+表达。基底型CK如CK5/6和CK14在乳头轴心周围肌上皮有不均匀的表达，不伴浸润时导管周围的肌上皮可不均匀表达，而在肿瘤细胞中不表达。肌上皮标志物p63在乳头轴心和导管周围大多呈灶性阳性或非连续性阳性表达，少见呈连续完整阳性表达。伴有浸润癌时CK5/6，CK14，p63导管周围肌上皮表达都缺失。Syn和CgA表达率分别为70%、40%。p53在10例病例中核阳性比例均＜5%。Ki-67在肿瘤中阳性指数为2%～30%，平均（10.2±1.8）%。

3 讨论

3.1 临床诊断

SPC是乳腺癌的一种少见类型，之前对此类疾病认识不充分，缺乏独立分类，将其归为导管原位癌。1995年Maluf等[2]将其命名为SPC，指出其具有典型的实性乳头状的组织学结构，但是有一部分可缺乏神经内分泌表达。2012年WHO分类中将SPC定义为一种独立的疾病[3]，形态表现为肿瘤细胞成多结节样膨胀性生长、具有纤细的纤维血管轴心的乳头，常伴有黏液分泌和神经内分泌分化，但并非诊断所必需。纤维血管轴心较其它导管内乳头状病变纤细，肿瘤细胞可呈卵圆形、梭形、浆细胞样或印戒细胞样，呈低-中级别核级。SPC好发于老年女性，本组10例中，年龄最大者80岁，平均为（53.3±4.5）岁，2例＞75岁，与文献报道相符。虽然SPC好发于老年女性患者，但中青年女性也有发病报道，有文献报道的SPC发病年龄小于35岁[4]，本组另有2例＜45岁，年龄最小者34岁，因SPC患者预后较好，提示病理医师在诊断年轻患者时应更谨慎。临床上患者常因乳腺肿块及乳头溢液就诊，肿瘤大小不一，最大径从几毫米到几厘米。肿瘤大体边界常清楚，部分表现为导管扩张呈囊实性病变，灰白或灰褐色，质软到中。SPC可以是导管内癌，也可伴有浸润性癌，以神经内分泌癌和黏液癌最常见，浸润性导管癌和小叶癌等也可见[5-6]。本组有4例患者伴有浸润癌，其中1例为膨胀性浸润，1例伴神经内分泌癌，2例肿瘤具有黏液分泌。当伴有浸润性癌时常质硬，因尽可能广泛取材，避免遗漏浸润性癌。

3.2 免疫表型

免疫组织化学染色方面，基底型CK如CK5/6和CK14在乳头轴心周围肌上皮有不均匀的表达，不伴浸润时导管周围的肌上皮可不均匀表达，而在肿瘤细胞中不表达。肌上皮标志物p63在乳头轴心和导管周围大多呈灶性阳性或非连续性阳性表达，少见呈连续完整阳性表达，与文献报道一致。伴有浸润癌时CK5/6，CK14，p63导管周围肌上皮表达都缺失[7-8]。神经内分泌标志物Syn和CgA表达阳性是SPC的一个特点，但并非诊断所必需，本组研究中Syn和CgA表达率分别为70%和40%，Syn的表达较高，这与文献报道的CgA表达高于Syn不一致，但也有文献报道与CgA相比较，Syn通常染色范围更广、着色更强[8-9]。ER和PR通常阳性，且阳性指数和强度多较高，提示临床内分泌治疗疗效好。Her-2常常不表达，与文献报道一致。p53通常为核阳性表达，阳性率＜5%时认为是阴性表达，有研究表明，较低的p53表达率提示SPC具有惰性的生物学行为[10]。本组中p53的阴性表达及Ki-67阳性指数通常较低，提示SPC预后较好。

3.3 鉴别诊断

3.3.1 SPC与包裹性乳头状癌 后者导管周围肌上皮消失，乳头被覆的柱状上皮具有中高级别的核，可见坏死，伴随的浸润性癌多为浸润性导管癌。

3.3.2 SPC与小叶原位癌 小叶癌缺乏纤维血管轴心且E-cadherin阴性表达。

3.3.3 SPC与普通型及非典型导管上皮增生 后者缺乏纤维血管轴心，普通型导管上皮增生CK5/6成镶嵌样阳性表达，非典型导管上皮增生细胞核异型更小，细胞更单一和“纯化”。

3.3.4 SPC与乳腺肌上皮肿瘤 后者肿瘤细胞形态多样，可呈梭型、透明细胞型和浆细胞样型，产生细胞外基质，免疫组化p63、S-100和SMA等阳性。

3.4 治疗

SPC预后较好，患者年龄较大，临床治疗一般采取手术完全切除，也有研究报道保乳术后放疗及内分泌治疗，对于原位癌的患者而言，其无瘤生存情况与乳腺手术切除组相同[11]。本组10例患者，4例行改良根治术，2例行乳腺单纯性切除，4例行保乳术，都未发生转移。10例患者随访至今均无瘤生存，未见复发转移。伴浸润性癌的SPC治疗和预后依赖于浸润性成分，文献报道少数死于肿瘤[12]，但本组4例伴不同程度的浸润性癌患者行乳腺改良根治术后随访至今未见复发转移。可见SPC肿瘤完全切除后预后良好。

综上所述，SPC患者年龄较大，但预后较好，即使出现淋巴结转移，手术完全切除后也有很好的预后，病理对此种乳腺癌亚型的准确诊断可更好的指导临床的治疗，使患者获益。在实际临床病理诊断工作中，CK14、CK5/6和p63对肌上皮的标记对协助诊断SPC有帮助；另外联合应用Syn和CgA来标记神经内分泌分化虽有阴性结果出现，但也是必不可少的。