1例肾移植患者乙肝病毒激活的临床治疗

张巍，黄政宇，张景昆

（平泉市医院 感染科，河北 承德 067500）

0 引言

乙型肝炎是由乙型肝炎病毒导致的疾病，中国感染乙肝人口众多，2006年人口普查一般感染率7.18%，超过1亿2千万人，占世界HBV感染人数的三分之一。本文就治疗1例携带有乙肝病毒的肾衰竭患者进行肾移植后病毒激活的病例，复习相关文献并探讨其诊断及恰当的治疗。

1 病例资料与结果

患者刘某，男，49岁，因肾移植后10年，乏力、尿黄1月来我院就诊。患者既往20年前患尿毒症，在当地医院每周2次透析治疗。有乙肝家族史。10年前在天津市某医院行肾移植术，透析期间及术前化验乙肝表面抗原均阳性，肝功正常，乙肝病毒载量低于检测下限。移植后服用环孢素A、肾上腺皮质激素等免疫抑制剂治疗，外院定期复查肝功、肾功均正常。1月前无明显诱因出现乏力、尿黄症状，自以为泌尿系感染大量饮水，未用药治疗。患者尿黄无明显好转，2018年1月来我院门诊化验肾功能正常，肝功轻度异常，其中ALT46 u/l，AST51 u/l，TBIL44 umoL/L，TBIL31 umo/L，乙肝表面抗原检测HBsAg、HBeAg、抗-HBc阳性，腹部彩超提示：肝脏回声欠均匀，胆囊壁增厚，考虑诊断：①药物性肝损害？②慢性乙型病毒性肝炎？调整免疫抑制剂为他克莫司，同时给予甘草酸二胺、双环醇等保肝、降酶、退黄等药物治疗10 d。患者乏力、尿黄症状加重，伴纳差，化验HBVDNA 1.4×107IU/L，HBeAg阳性、复查肝功ALT116 u/l，AST87 u/l，TBIL73 umoLi/L，TBIL55 umo/L，排除药物性肝损害，进一步明确诊断：慢性乙型病毒性肝炎。考虑肾移植术后患者，长期服用免疫抑制剂，乙肝病毒突然升高，有发展为肝衰竭的可能，给予恩替卡韦分散片抗病毒治疗，患者肝功逐渐好转，继续治疗3月，肝功基本恢复正常，乙肝病毒下降到2.9×105IU/L，化验乙肝DNA序列，提示对拉米夫定、替比夫定及阿德福韦酯耐药，对恩替卡韦部分耐药，对替诺福韦敏感。考虑患者既往肾功能情况，虽然目前肾功能正常，避开可能造成肾损害的替诺福韦[1]，调整为恩替卡韦1 mg继续抗病毒治疗，3月后复查乙肝病毒下降到1.6×103IU/L，继续服药治疗至今，患者肝功正常，无明显乏力症状，食欲、睡眠好。拟每3月复查乙肝病毒载量，阴转后继续恩替卡韦1 mg治疗。

2 讨论

免疫抑制剂、糖皮质激素可能会引起乙肝病毒携带者体内病毒复制[2]，某些HBsAg阳性患者因病情需要不得不接受免疫抑制剂、糖皮质激素治疗，但有较大风险。有研究认为，应用免疫抑制剂的可增加肝炎病毒的复制，HBV基因组中存在糖皮质激素反应元件，可与激素受体结合，增强HBV基因的转录水平，以致病毒复制增强。且有学者认为，皮质类固醇可刺激肝外组织释放HBV，释放出的HBV在低水平被重新激活而再次表达。以往对这部分患者的抗病毒治疗也不规范，在没有有效的抗病毒药物之前只能做到定期监测肝功能、病毒复制指标等调整糖皮质激素和免疫抑制剂的用量。有文献报道，糖皮质激素可使乙肝病毒复制活跃，导致肝功能异常，HBeAg阳转，HBVDNA增加，这些异常在糖皮质激素治疗早期即可发生。彭沙沙[3]等在2014《山东医药》上提出12例HBVDNA阴性的乙肝病毒携带者应用单纯糖皮质激素或糖皮质激素加免疫抑制剂治疗中有67%出现HBV DNA转阳性及肝功能异常，发生率很高，发生时间平均2.6个月。中国感染乙肝人口众多，合并非肝脏器官移植患者不在少数。据报道[4]，接受免疫抑制剂或细胞毒药物治疗的HBsAg阳性患者应用免疫抑制剂或细胞毒性药物治疗，如糖皮质激素、抗-CD20、抗-TNF抗体等药物治疗期间或治疗后，约20%-50%可发生不同程度的HBV DNA载量升高。部分患者可发生转氨酶升高和黄疸等，重者可发生暴发性肝衰竭甚至死亡。慢性乙型肝炎抗病毒治疗专家委员会[5]指出：加强对非肝脏的实体器官移植受者的乙型肝炎管理，对降低移植后HBV再激活至关重要。指南推荐：①所有接受肝外器官移植受者均应检测HBsAg、抗-HBc和抗-HBs，以评估HBV感染和免疫状况。抗-HBs阴性者应在移植前接种乙肝疫苗。②所有HBsAg阳性的器官移植受者应在移植后终身抗病毒治疗，以预防或治疗HBV再激活。③推荐首选替诺福韦或恩替卡韦，因其长期使用耐药发生率低。④HBsAg阴性、抗-HBc阳性的非肝脏的器官移植者无需预防性抗HBV治疗，建议监测HBV再激活。

从此患者诊治情况来看，肾移植后使用免疫抑制剂后HBV再激活导致乙肝病毒大量复制，表现为病毒性肝炎。患者对核甘（酸）类似物存在原发耐药（耐拉米夫定、替比夫定及阿德福韦酯耐药，对恩替卡韦部分耐药），所以早期疗效欠佳。对于目前肾功能正常的肾移植后患者选用替诺福韦是否优于恩替卡韦未见报道[6-8]。通过此病例，提醒其他学科医生所有HBsAg阳性的肝外器官移植受者均应检测HBsAg、抗-HBc和抗-HBs，以评估HBV感染和免疫状况，抗-HBs阴性者在移植前接种乙肝疫苗，HBsAg阳性应在移植后终身抗病毒治疗，以预防或治疗HBV再激活。一旦HBVDNA阳性，在抗病毒治疗之前行乙肝病毒序列检查，了解有无存在耐药情况，合理选择核苷类似物抗病毒诊疗，以免延误病情。

3 结论

携带乙肝病毒的非肝脏移植患者其潜在的乙肝病毒再激活风险已经受到多个肾移植中心、骨髓移植中心、健康生殖中心的广泛重视，目前的共识是预防与治疗同等重要。首推的治疗药物是高耐药屏障的恩替卡韦和拉米夫定（儿童），移植后长期免疫抑制剂及激素治疗可能造成病毒大量复制一般需要终身服药，可能影响患者的预后和患者最终存活率。