BSG在恶性肿瘤中的临床意义及机制研究进展

朱华卫+黄雯婷+李嘉怡

【摘要】 针对近年来BGS（basigin）在恶性肿瘤中的临床意义及机制研究进展进行综述。BGS作为一种多种功能蛋白分子，参与炎症反应、胚胎发育、肿瘤的浸润和转移等多种病理生理过程，起到重要作用。同时，由于BSG在肿瘤细胞表面高表达，机制作用明显，主要参与细胞与细胞之间或细胞与基质之间的相互作用，目前已成为肿瘤浸润转移等方面的研究焦点，本文现就BSG在恶性肿瘤中的临床发现及生物功能作用进行综述。

【关键词】 BSG； 恶性肿瘤； 细胞； 转移

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2018.2.093 文献标识码 A 文章编号 1674-6805（2018）02-0182-03

恶性肿瘤也是癌症的一种体现，是威胁人类健康的主要疾病之一，有研究结果显示中国每年恶性肿瘤的并发率大概为0.25%。随着BGS在恶性肿瘤临床意义和机制的研究，有效地提高了患者的生活质量，也为治疗恶性肿瘤提供了方法。

BSG也称Cluster of Differentiation 147（CD147）[1]，M6、5F7、OK、Neurothelin、OX-47或gp42，是一种广泛分布于细胞表面的高度糖基化的跨膜蛋白，分子结构中具有免疫球蛋白分子类似的结构域，属于免疫球蛋白超家族（immunoglobulins superfamily，IgSF）[2]。BSG也是一种IgSF黏附分子（cell adhesion molecular，CAM），又称为细胞外基质金属蛋白酶诱导因子（extracellular matrix metalloproteinases inducer，EMMPRIN）或者肿瘤胶原酶刺激因子（tumor collagenase stimulating factor，TCSF）。大量临床研究证实，BGS在恶性肿瘤中的机制作用更加明确，针对BSG在恶性肿瘤中的临床意义及机制研究内容报道如下。

1 BSG的结构

BSG是一种高度糖基化的、广泛表达于细胞表面的跨膜糖蛋白，其分子量约为50～60 kU，隶属免疫球蛋白超家族。染色体测绘研究表明，BSG位于人19號染色19p13.3，与MHCⅡ类β链有一定同源性，其编码区mRNA全长1 755 b[3]。BSG胞外区是在一个不对称单元里，它有四个分子，每个分子由两个Ig样结构域组成，四个分子相互粘联形成寡聚体。在BSG的5'-UTR区，从-142到-122包含了与特异性蛋白1（specificity protein 1，Sp1）、AP1TFII和EGR-2的重要结合位点，这对BSG的转录起着重要作用。BSG编码区编码269个氨基酸残基，包括两个在胞外的N-末端序列的C2型免疫球蛋白区。有24个氨基酸残基位于跨膜区，39个氨基酸残基在C-末端的胞内区。此外，在BSG跨膜域中还有21个高度保守的氨基酸残基，可作为BSG信号肽序列。BSG与其他蛋白质结合共同介导信号转导发挥生理功能，涉及整合素α3β1，整合素α6β1和MCT1、MCT4等[4]。在BSG胞外区有两种免疫球蛋白样结构可激活蛋白酶，而MMPs又能附着在细胞膜上，降解细胞外基质，从而形成一个正反馈循环[5]。在BSG胞外区还有三个天门冬酰胺（asparagine，Asn）糖基化位点。用糖苷酶F作用于BSG，发现能生成蛋白质分子，这表明N端BSG是高度糖基化的。有研究显示，BSG晶体结构中的二聚反应，在肿瘤细胞浸润和基质金属蛋白酶-2（MMP-2）的产生中有着重要作用[6]。

2 BSG在恶性肿瘤中的临床价值

研究表明BSG在多种恶性肿瘤中高表达，作用机制与细胞-细胞及细胞-细胞外基质（extracellular matrix，ECM）相关，通过触发周围肿瘤组织中由间充质细胞分化而来的纤维母细胞中大量基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）的分泌或释放，从而致使肿瘤侵袭和转移，并且能够调节细胞间接触，以及抑制失巢凋亡而促进癌细胞存活。其在各种癌症细胞中过表达，同时也在肿瘤细胞代谢、增殖和发生发展过程中的起着关键功能，包括胰腺癌细胞的增殖、口腔癌和卵巢癌的恶性转化、黑色素瘤和肺癌的侵袭和转移、子宫内膜癌和鼻咽癌的淋巴道转移、乳腺癌和肝外胆管癌的不良预后等[7]，由此可见，BSG的功能与晚期恶性肿瘤的生物学行为密切相关，提示BSG具有成为辅助临床肿瘤诊断、治疗及预后评估新靶标的潜在价值。

首先，检测BSG的上调表达可判断肿瘤的发生与进展。研究发现BSG的表达增加可发生在肿瘤原发灶和转移灶，采用免疫组化技术检测14例临床甲状旁腺癌组织和33例甲状旁腺腺瘤组织中BSG的表达，发现BSG在甲状旁腺癌中的表达高于甲状旁腺腺瘤表达，且具有显著差异，进一步的探索证明了BSG在甲状旁腺肿瘤中的弥漫高表达可提示恶性诊断[8]。肿瘤的早期发现和病理分级在很大程度上决定了治疗的方向与效果，BSG不仅作为肿瘤临床诊断的指标，还可以为肿瘤的基因靶向治疗奠定基础。同时，作为标记物，BSG在肺癌的病理类型的判断、大肠癌的联合检测、肝癌的早期检测中均具有潜在作用[9]。

其次，BSG可以作为肿瘤转移、复发和预后的潜在指标。检测BSG的表达情况，在一定程度上能够预测肿瘤的转移情况。例如，BSG在正常膀胱组织中表达较弱或无表达，而在膀胱恶性肿瘤组织中存在过度表达的情况，并且其表达强度与膀胱恶性肿瘤的病理分级、TNM分期等相关，因此BSG具有可判断膀胱肿瘤是否具备侵袭力指标的潜力[10]。再例如，利用BSG与MMP的协同效应，通过联合检测，可预测胃癌、口腔鳞状细胞癌、食管癌的侵袭转移情况。另有研究显示，BSG可作为胃癌和结直肠癌的无病生存率（disease-free survival，DFS）和总体生存率（overall survival，OS）的独立预后因素，与胃癌和结直肠癌的复发亦密切相关[11]。endprint

尤为重要的是，抑制BSG的表达可作为一种有效的肿瘤治疗方法。在用RNA干扰（RNA interference，RNAi）技术特异性沉默BSG的表达之后，肿瘤细胞的增殖能力和侵袭性受到明显的抑制，而且对化疗药物的敏感性升高，这一结论在黑色素瘤和喉癌中得到了验证[12]。一方面，BSG的表达受到抑制后，可通过抑制Ca2+信号传导通路使得肿瘤细胞的转移及增殖能力失调，另一方面，敲低BSG，可抑制细胞增殖，阻断细胞周期，诱导凋亡，抑制肿瘤细胞的侵袭和血管生成，在体内实验的研究中，发现通过抑制BSG的表达，能够增强子宫颈癌细胞系的放射敏感性，而且在头颈部鳞状细胞癌中有抑制生长的作用[13]。更有研究表明，BSG是治疗唾液腺样囊性癌的潜在靶标[14]。由此可见，沉默BSG基因对临床抗肿瘤治疗具有重大的意义，但仍需在多种肿瘤中进行大量的实验研究及临床试验来加以验证[15]。

3 BSG的相关分子机制

3.1 BSG的功能

目前，可见许多BSG在恶性肿瘤中的报道。BSG在癌和肉瘤中均过表达，且在易发生转移的恶性肿瘤中，BSG的过表达存在明显的统计学差异。研究表明，在肺癌、肝癌、骨巨细胞瘤、肾细胞癌、骨髓细胞瘤及肿瘤干细胞表面均可检测出高表达的BSG分子。在结肠癌中，BSG通过介导肿瘤-宿主交互反应及MARK/ERK信号通路促进肿瘤增殖。在肺癌中BSG与HO-1或者Sp1蛋白共同作用，促进非小细胞肺癌的侵袭和转移。在子宫内膜癌中，BSG通过降低钙粘蛋白和增加波形蛋白的表达，促进肿瘤转移。在头颈部鳞状细胞癌中，BSG通过调节纤维母细胞生长因子受体FGFR，促进肿瘤的增殖和转移。BSG通过与ADAM17分子共同参与调节ERK1/2信号通路，促进胃癌的增殖和转移。此外，BSG还可以通过影响细胞周期，促进胰腺癌细胞的增殖。部分研究表明，BSG与患者性别、年龄、组织学类型及分化之间无显著相关性，而与口腔鳞癌的病理类型和临床分期呈显著相关性。

3.2 BSG糖基化与肿瘤的关系

糖基化是在酶的控制下，蛋白质或脂质附加上糖类的过程，发生于内质网。在糖基转移酶作用下将糖转移至蛋白质，和蛋白质上的氨基酸残基形成糖苷键。蛋白质经过糖基化作用，形成糖蛋白。糖基化是一種重要的蛋白质修饰方式，有调节蛋白质功能作用，与肿瘤的黏附力、侵蚀性和转移能力密切相关[16]。在BSG胞外区有三个高度糖基化位点，不同组织中糖基化的表达程度存在差异，同时种属分布的差异导致了糖基化方式的不同。研究结果表明，高糖基化的BSG才可被转运到细胞质膜，并最终形成具有生物学功能的形式[17]。在各种癌组织、细胞中，BSG可刺激邻近的间质产生MMPs，进而使肿瘤侵袭周围组织血管，发生转移[18-19]。此外，肿瘤细胞中BSG的糖基化修饰对其诱导基质金属蛋白酶的分泌也有重要意义[20-21]。

综上所述，BSG在促进肿瘤细胞黏附降解细胞外基质，向周围组织血管或淋巴管转移及诱导新生血管的生成等多个步骤起着重要作用[22-23]。BSG促进癌症进展的机制可概括为：（1）BSG介导丝裂原活化蛋白激酶途径刺激肿瘤周围细胞分泌大量MMPs，MMPs可使Ⅰ型及Ⅳ胶原纤维降解，导致基底膜被破坏，从而促进肿瘤细胞的侵袭及转移。（2）BSG通过磷脂酰肌醇3-激酶/丝苏氨酸蛋白激酶途径，促进血管内皮生长因子生成，诱导肿瘤新生血管的生成，从而促进恶性肿瘤的发展。（3）BSG能抑制前凋亡蛋白的聚集，保护肿瘤细胞免受失巢凋亡，增强肿瘤细胞的锚定非依赖性生长能力[24-25]。随着对BSG在肿瘤中的深入研究，其中的分子机制也在不断明确，阻断抑制他们的作用途径，能有效地抑制肿瘤的浸润和转移，在肿瘤的治疗上有着重要意义。

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（收稿日期：2017-05-27）endprint