A型肉毒毒素在皮肤附属器疾病中的应用进展

张帅+陈红+张春阳等

[摘要]A型肉毒毒素目前在皮肤科主要被用于改善动态皱纹、咬肌肥大及牙龈外露等美容领域，由于其良好的安全性，近年来越来越多的研究将其用于皮肤科疾病的治疗，如：多汗症、腋臭、带状疱疹后遗神经痛等疾病。但国内关于A型肉毒毒素对皮肤附属器疾病治疗作用的研究还较少，本文通过回顾近年来相关研究，从不同疾病的发病机制、A型肉毒毒素治疗机制以及治疗方法几个方面进行综述。

[关键词]A型肉毒毒素；皮肤附属器疾病；治疗应用

[中图分类号]R758.7 [文献标志码]A [文章编号]1008-6455（2017）08-0021-03

肉毒毒素是肉毒梭状芽孢杆菌产生的外毒素，共有7种不同的血清型，其中A型肉毒毒素（Botulinum toxin type A，BTXA）是最早应用于临床的一种。由于其能够催化胆碱能神经末梢突触上突触体相关蛋白25（Synaptosomal associated protein 25，SNAP 25）裂解，而SNAP-25是囊泡与突触前膜对接、融合的关键蛋白，从而导致囊泡无法通过细胞膜，抑制了乙酰胆碱（Acetylcholine，Ach）释放，阻止神经冲动向后传递，最终引起骨骼肌的松弛性麻痹，目前，在皮肤科多通过其肌肉松弛作用用于改善动态皱纹、牙龈外露、咬肌肥大等美容治疗方面。

目前研究发现，ACh受体在皮肤内特别是皮肤附属器上也有广泛分布，最广为人知的是ACh能够通过M受体促进外泌汗腺的分泌。BTXA通过影响ACh的释放，根据靶器官不同可以产生许多不同的效应，如：可减少外泌汗腺的分泌，进而对原发性多汗症等皮肤疾病起到治疗作用。本文通过对BTXA治疗皮肤附属器疾病的相关研究进行综述，以其提高临床医生对BTXA治疗作用的认识。

1外泌汗腺相关疾病

外泌汗腺又被称为小汗腺，其分泌主要受神经系统调控，大量的交感神经分布于小汗腺，多数为胆碱能神经，其释放的Ach通过与相应受体结合，使小汗腺分泌增加，切断周围神经后小汗腺不再分泌。外泌汗腺相关疾病往往表现为多汗或汗液潴留，BTXA通过化学去神经作用阻断了神经信号向小汗腺的传递从而抑制其分泌，从而对疾病起到治疗作用。1996年，Bushara等首次將BTXA用于治疗腋部原发性多汗，取得了良好疗效，随后越来越多的研究证明了注射BTXA治疗原发性多汗的安全性和有效性。原发性多汗症的临床研究已十分成熟，且已被推荐作为腋部原发性多汗的二线治疗。

1.1小汗腺痣（eccrine naevus，EN）和小汗腺血管样错构瘤（eccrine angiomatous hamartoma，EAH）：EN和EAH均为小汗腺发育异常，后者同时还伴有血管发育异常，因此有人认为EAH是EN的变种。两者在病理上均有大量增生的成熟小汗腺，这也是两者临床上皮损处会出现多汗的原因，EAH有时还会伴有疼痛症状。两者一般均为单发，因此，手术切除常作为治疗的首选手段，止汗剂如氯化铝也可对多汗症状起到缓解作用，但当皮损位于特殊部位或面积较大时，手术难度较大，往往也容易留下难以避免的明显瘢痕。2005年，Sonntag等在1名由于EN导致局部多汗且氯化铝治疗无效的患者身上，尝试使用BTXA进行治疗。利用200U Dysport在多汗区域内分20个点进行皮内注射治疗，患者皮损区域内多汗的情况在治疗后30周内获得了持久改善。此后，又有2例被报道，均使用皮内多点注射的方法，注射点间隔5～10mm，稀释浓度分别为40U/ml和25U/ml，每点用量分别为2U和5U。2名患者均无副反应的出现，后者与前者相比维效时间更长达1年，2名患者的生活质量都得到了明显的改善。Bacro等在1名骶尾部EAH患者身上使用BTXA治疗局部多汗症状效果维持约5个月。Nygaard等在1例大面积EAH患者中再次验证了BTXA对EAH局部多汗的治疗效果，但疼痛症状却没有得到改善。

1.2小汗腺汗囊瘤（eccrine hidrocystoma，EH）：EH来源于小汗腺导管的扩张，体温升高时小汗腺分泌增加，囊肿内液体增多而皮损出现，在凉爽的环境中皮损又可自行消退。对于单发皮损CO₂激光或手术治疗有效，但易遗留瘢痕，本病好发于眼周，对于接近眼裂的特别是多发的皮损，无疑增加了治疗难度。2003年，Blugerman等利用BTXA抑制小汗腺分泌的作用用其治疗多发的EH，使用50U/ml浓度溶液进行皮损内注射，每个皮损处2～3U，7d后皮损即得到显著改善，6个月内未再复发。通过PUBMED检索共有6篇报道共7例患者，均为多发性EH，在接受BTXA治疗后皮损完全消退，维效时间均大于半年，最长达到11个月。1例患者在治疗后出现表情僵硬，但在2d后缓解。

1.3鼻红粒病（granulosis rubra nasi，GRN）：GRN是一种少见的常染色体显性遗传的小汗腺疾病，在儿童时期开始发病，青春期部分患者可缓解。早期表现为面中部特别是鼻尖部的多汗，随后在皮损部位出现弥漫性红斑、水疱或丘疹。本病发病机制尚不明确，因此治疗方案也不统一。由于本病首发表现为局部多汗，同时组织病理学上可见到类似汗囊瘤的汗腺导管扩张，因此，BTXA抑制小汗腺分泌的作用可能改善本病的临床症状。2009年，Grazziotin报道了1例使用BTXA治疗GRN的案例，他在使用20U/ml浓度的BTXA在患者的两侧鼻翼各选取10个点每点2U进行皮内注射，1个月时随访显示多汗和红斑症状明显减轻，6个月时随访治疗作用仍然存在，1年后患者才由于多汗症状又逐渐出现而再次要求治疗。

2顶泌汗腺相关疾病

顶泌汗腺的神经控制尚不清楚，最新研究发现大汗腺分泌细胞中存在毒蕈碱型胆碱受体（muscarinic receptor，M受体），皮肤内交感神经分泌的Ach可能通过旁分泌作用影响大汗腺的分泌功能；同时BTXA能够调节血管的舒缩，影响体液对大汗腺的调节。endprint

2.1大汗腺汗囊瘤（apocrine hidrocystoma，AH）：大汗腺汗囊瘤相比小汗腺汗囊瘤更為少见，由于大汗腺的分泌受温度影响较小，因此皮损不随温度变化。2016年，Bordelon等报道了BTXA成功治疗1例多发性AH的案例。通过使用BTXA在皮损较集中的部位（眉间）进行了皮内多点注射（间隔5mm，每点2U，总量20U），6周后注射部位皮损全部变平，8个月时由于患者发现局部有残留皮损而再次接受了相同的治疗，在随后2年的随访中注射区域未再出现新发皮损。

2.2化脓性汗腺炎（hidradenitis suppurativa，HS）：HS是一种累及顶泌汗腺所在皮肤部位的慢性炎症性疾病，BTXA治疗化脓性汗腺炎的机制尚不明确，推测由于局部汗液分泌减少后破坏了适合微生物生长的温暖潮湿的环境；或是通过抑制顶泌汗腺和皮脂腺的分泌，从而减少毛囊内压力而防止毛囊破裂。2005年，Reilly在对1例女性HS患者的治疗中注意到患者皮损局部有轻度的多汗，在常规治疗无效的情况下，给其双侧腋窝皮损处各给予250U的Dysport皮内多点注射，同时继续常规治疗。治疗2周后皮损炎症完全缓解，治疗作用持续了10个月。随后又有两篇报道分别在1名6岁的女童和3名患者中验证了这一治疗方案的有效性。

2.3 Fox-Fordyee病（Fox-Fordyce disease，FFD）：FFD又叫做大汗腺毛囊角化病，临床上以大汗腺分布区域瘙痒剧烈的毛囊性丘疹为特征。其发病机制与HS类似，本病缺乏有效的治疗手段，最近Gonzalez-Ramos等报道了1例对多种治疗抵抗的FFD患者，在两侧腋下皮损区域各多点注射了100U的BTXA进行治疗。15d后患者的瘙痒症状完全消失，毛囊性丘疹也有部分消退，维效时间达到8个月。

2.4色汗症（Chromhidrosis，CH）：CH按其中色素的来源分为外源性和内源性，外源性CH多是由于小汗腺分泌的无色汗液被染色（染料、微生物等）所致；内源性cH则通常由于大汗腺分泌物被过度氧化或脂褐素含量升高所致，因此，好发于腋下等大汗腺集中分布的部位，并且由于大汗腺于青春期才开始具有分泌作用，大汗腺性色汗症常于青春期前后出现。大汗腺性CH往往为特发性，对患者身体健康无明显影响，但会造成较大的心理压力。2004年，Barankin等报道1例异位大汗腺引起的色汗症。尝试使用BTXA治疗但无效。2005年，Matarasso与Wu等分别报道了应用BTXA成功治疗面部小汗腺色汗症的病例。2012年，Perez等报道了另1例大汗腺性CH患者，经过BTXA治疗后症状得到了显著改善。

3脱发

3.1头痛性脱发（cephalalgia alopecia，CA）：2006年，Cutter和Pittelkow共同报道了1例表现为反复的局部头皮刺痛、灼痛随后出现脱发的病例，患者脱发处皮肤外观正常，组织病理学表现类似斑秃，研究发现持续的疼痛导致C类神经纤维末梢SP和CGRP的耗竭可能是本病发生的机制，将其命名为“头痛性脱发”。该患者曾使用多种镇痛剂治疗头痛以及甲氧安福林治疗脱发，但均无明显效果。在尝试使用总量IOOU的BTXA在疼痛区域进行皮内多点注射治疗头皮疼痛的过程中意外发现脱发得到好转，但随着BTXA作用的逐渐消失，头痛、脱发症状再次出现。

3.2雄激素性脱发（androgenetic alopecia，AGA）：雄激素性脱发是一种常见的疾病，其发病主要与受累毛囊处5α-还原酶活性增加以及局部DHT水平升高导致毛囊微小化有关，目前5α-还原酶抑制剂非那雄胺是治疗本病的主要药物。2010年，Freund和Schwartz在50名AGA患者中，将150U（50U/ml）BTXA分为约30份，通过肌肉注射的方式注入头皮周围的肌群—如额肌、颞肌、枕肌等。在接受了2次间隔24周的治疗后，患者脱发数量较前明显减少、局部毛发计数增加。推测BTXA通过松弛头皮周围肌群，使头皮张力降低，局部血流量增加，改善了局部相对缺氧的环境，抑制了二氢睾酮的生成。

4皮脂腺相关疾病

一般认为皮脂腺分泌主要受雄激素调控，但近年来发现皮脂腺内也存在ACh受体，且此受体激活后可促进皮脂腺细胞的增殖分化及成熟皮脂腺细胞的分泌，因此，推测BTXA可以通过减少皮肤内胆碱能神经释放ACh，进而影响皮脂腺的分泌功能。这一推测得到Bulstrode等的证实，对52名接受BTXA注射来进行面部除皱的患者进行长时间随访后发现3.8%的患者出现了皮肤干燥、皮脂分泌减少，毛孔缩小；国内闵沛如通过BTXA进行额部除皱的患者中观察到了注射点周围皮脂分泌的下降。

总的来说，由于BTXA良好的安全性，其在皮肤科美容领域之外的治疗作用正越来越多地受到关注，但多数研究样本量不大，证据等级较低，缺乏随机对照。而且由于ACh在皮肤附属器作用机制的相关基础研究缺乏，希望通过开展大样本的多中心随机对照研究，对其治疗机制进行更深入的研究。endprint