茵陈蒿汤治疗NAFLD随机对照试验的系统评价

伊 凡， 马存贞， 曾韦苹， 乔治园， 王 洁， 曾斌芳

(1乌鲁木齐市中医医院； 2乌鲁木齐市高新区银川路社区卫生服务中心， 乌鲁木齐 830000； 3克拉玛依市人民医院普通内科， 新疆 克拉玛依 834000； 4新疆维吾尔自治区人民医院中医科，乌鲁木齐 830000； 5新疆医科大学中医学院， 乌鲁木齐 830011)

非酒精性脂肪性肝病(Non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是指除外酒精和其他明确的损肝因素所致的肝细胞内脂肪过度沉积导致的肝细胞弥漫性脂肪病变为主要病理特性的临床病理综合征，该病可进一步发展至肝硬化、原发性肝癌，并与消化道肿瘤、心血管事件密切相关，严重威胁着人类健康与生命安全,是当今全球重要的公共健康问题之一，并逐渐成为我国慢性肝病的主要病因[1-2]。中医文字记载并未见到非酒精性脂肪性肝病的病名，故其当属于现代医学名词。临床中依据该病的发病特点和病因症状，结合其症状当属于中医学中的“肝浊”、“肝著”、 “黄疸”、“肥气”、“癥瘕”、“肝积”、“ 积聚”、“胁痛”、“胀满”、“痰浊”、“肝癖”等中医病证的范畴[3-4]。汲取大量的现代医学治疗经验不难发现，临床中对于NAFLD的治疗思路多以对症对因治疗为主线，根据临床发病症状予以对症治疗，口服相关西药，并积极提倡合理膳食搭配、有氧运动等辅助治疗。但仍有部分患者病情未能得到有效控制，时而反复发作，况且长期口服相关西药尚存有一定的毒副作用。经查阅大量中医古籍文献发现，祖国传统医学对于NAFLD的治疗有着悠久的历史源流和大量的有效医案。现代中医治疗该病时多数医家不但运用传统治疗思路，而且结合大量现代医学诊疗及评价方法，中西医结合改善NAFLD的临床症状，而且更好的减轻或降低药物相互作用产生的毒副反应。大量篇幅描述中医中药方剂对于治疗NAFLD病症的心得体会及经验效方，其中临床报道最多的中药方剂为茵陈蒿汤及其加减方。由于各类文献内容参差不齐，判定指标不一，研究方案类型也不尽相同，难以形成较为统一的规范。因此，本研究系统评价临床中使用中药汤剂茵陈蒿汤来治疗NAFLD患者的安全有效性，为该病临床研究提供数据支持。

1 资料与方法

1.1文献检索检索文献范围：CNKI、万方数据库、VIP、CBM、Pubmed、EMbase等相关权威数据库，检索日期：数据库建库之日起至2017年6月1日。中文检索方法、检索词：茵陈蒿汤 and (非酒精性脂肪性肝病 or 脂肪肝 or 胁痛or 肥气or 肝浊or 肝著or积聚or胀满or痰浊or黄疸or癥瘕or肝积or肝癖)，英文检索式：“yinchenhao decoction” and “Non-alcoholic fatty liver disease” or“ NAFLD”)。根据各数据库检索范围依次查找。

1.2纳入及排除标准严格按照Cochrane协作网制定的系统评价工作手册[5]及PICO原则制定的相关标准进行相关数据的筛查和评估。纳入标准：纳入研究的文献资料均为RCT的临床研究文献；研究对象参照NAFLD诊断标准以及中华医学会肝脏病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组制定的《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》；非酒精性脂肪肝中医分型参照2011年中国中西医结合学会消化系统疾病专业委员会《非酒精性脂肪性肝病的中西医结合诊疗共识意见》；试验组：单纯使用中药汤剂茵陈蒿汤治疗，无论是否联合其他治疗方法；对照组：除外茵陈蒿汤以外的其他治疗方法。排除标准：(1)临床试验设计不合理；(2)统计学选择不正确；(3)重复发表的文献、学术论文或者会议文章；(4)结局疗效评定不全面、不规范或者未具体公布准确结果的有关文献；(5)动物实验或者细胞实验的文献。

1.3文献质量评价使用Cochrane Handbook 5.3.3 RCT的质量评价标准并联合Jadad 质量评分标准[6-7]，对符合纳入标准的RCT文献进行系统全面的质量评估(表1)。

1.4结局指标结局指标为符合纳入标准文献中的临床试验中总有效率。

1.5统计学处理将符合纳入标准的研究文献资料采用Q统计量检验法进行异质性检验 (检验水准α=0.05)，并根据I2判断异质性的大小。对纳入资料进行亚组分析，二分类变量采用相对危险度(RR)，对度量衡单位相同的连续性变量采用加权均数差(WMD)，不同者采用标准化均数差(SMD)，两者均以95%CI表示。如文献数量充分，可行漏斗图分析是否存在发表偏倚。所有数据采用RevMan 5.3.3软件进行分析。

表1 Jadad 量表的质量标准

注：进行质量评价的过程中，必须由受训的专业人员严格按照文献评价标准评价纳入研究的方法学质量进行筛查评估。

2 结果

2.1文献检索结果按照NAFLD的中英文关键词进行相关文献检索，从各类文献数据库中共获得相关文献1 355篇。使用Endnote X6软件进行查重，共剔除重复性文献845篇，然后由本专业相关研究人员统一培训后阅读文摘，了解试验设计方案，排除有关动物实验、细胞研究、综述、毕业论文、经验总结、会议文献及个例报道等相关文献共492篇。最后严格按照纳入标准最终筛选出合格文献5篇，均为中文相关文献，流程见图1。

2.2基线分析及质量评价结果将纳入符合标准的5篇文献进行系统评价，阅读文献提取各项研究基本资料，文献特征见表2。

图1 文献筛查

表2 Meta分析纳入5篇文献的基本特征

2.3Meta分析结果

2.3.1 试验研究总有效率的Meta分析

2.3.1.1 茵陈蒿汤及其加减与西医治疗组比较 纳入文献中有3项研究[9-11]报道了中药汤剂茵陈蒿汤加减方与西医治疗组临床的总有效率比较，根据异质性检验表明各项研究 (P=0.94，I2=0%)无明显的异质性，软件分析结果示，茵陈蒿汤及其加减方与西医治疗NAFLD相比(合并效应量的Z=5.34，P<0.000 01)可以认为亚组具有同质性。将2组进行Meta分析结果显示其总有效率有显著性差异[RR=6.49，95%CI(3.27，12.91)，P<0.000 01]，研究表明中药汤剂茵陈蒿汤及其加减与西医治疗组相比较，茵陈蒿汤及其加减治疗NAFLD的总有效率高，见图2。

2.3.1.2 茵陈蒿汤加减联合西药组与单纯西医治疗组比较 纳入文献中有2项研究[8，12]报道了中药汤剂茵陈蒿汤加减联合西药组与单纯西医治疗组的总有效率比较，根据异质性检验表明各项研究(P=0.72，I2=0%)无明显的异质性，将2组进行Meta分析结果显示其总有效率有显著性差异[RR=5.40，95%CI(2.27，12.87)，P=0.000 01]，研究表明茵陈蒿汤加减联合西医治疗组与单纯西医治疗组相比较总有效率高，见图3。

2.3.2 发表偏倚分析 本次研究纳入的5篇文献中，均报道了各自试验结果的总有效率，由于纳入的文献数目不足，不能准确反映实际的情况[13]。无法正确地进行图形的解读，故难以用“倒漏斗”图进一步分析。

3 讨论

3.1疗效分析本研究运用Meta分析，对纳入研究的文献进行了系统全面的评价。最终结果表明中药配方茵陈蒿汤和加减方治疗NAFLD疗效较好，其加减或者联合西医西药总有效率可能优于单纯的西医治疗。不足之处是纳入的试验数据样本量不够完善，所以在今后的临床研究中尚需要严谨的、多中心、大样本的随机双盲对照试验；对于临床中的实验设计方案应加强严谨和重视程度，多方面数据分析加以佐证，如此才可以提供更具说服力的循证依据。

图3 茵陈蒿汤及其加减联合西医治疗组与单纯西医治疗组总有效率比较

3.2本系统评价的局限性本次Meta研究分析中药汤剂茵陈蒿汤及其加减治疗非酒精性脂肪性肝病的临床总有效率，但还是需要较多的临床数据支持，其研究的局限性如下：

3.2.1 试验的方法学质量 根据纳入的文献得出，受试地点均在本国各大医院，他国和非本土地区的试验地点未见描述。文献中涉及的试验分组方法均提到“随机数字表法分组”，但都未具体描述分组使用的隐藏及分配原则。更未提及使用双盲法的措施，不仅降低试验的水准，也存在一定的主观臆断。研究的文献中均提到基线具有可比性，但所有纳入的研究文献均未给出确切的对比数值。这不仅仅影响文章数据的合理性，反而影响了数据的可信度。从纳入的文献中进行查阅发现，文中均未提及到在临床治疗NAFLD的过程中，其治疗前与治疗后的生活质量这一结局指标，故在今后的临床试验中，需将受试者生活质量进行评估随访，纳入试验研究当中。基于以上几点对于文献中所纳入的受试患者样本量的数目，均未告知样本量的测算。这样难免造成选择偏倚，但此次纳入文献的总体质量尚可。

3.2.2 干预措施的选择 从已纳入文献看，试验中所涉及的治疗组的干预措施各有不同，主要体现在配方茵陈蒿汤的药物使用克数参差不一，其加减药物也不一致；其次纳入研究的诊断标准、病情评估和疗效判定标准方面不统一；各项研究干预措施的疗效评价指标不统一。故本次研究将试验组和对照组临床干预措施进行合并分析，根据数据分析获得治疗方法的总体疗效趋势，可能导致研究结论受到一定的限制。

3.2.3 选择和发表偏倚 由于纳入试验数据分析的论文数目不足，导致本次研究无法制成“倒漏斗”图，故不能更好的显示出纳入的研究文献是否存在发表偏倚。

综上所述，本课题依据现有临床研究结果显示中药配方茵陈蒿汤及其加减方药在治疗NAFLD患者上具有一定的优势。由于纳入试验研究的论文数目不足，故无法从“倒漏斗”图上准确显示纳入的研究文献是否存在发表偏倚，极大的影响了本次Meta评价的效度。故在今后对于此类课题的研究需要严格的试验设计方案及精准的数据加以完善。在此提倡各位医家在往后的专项研究设计中，对于病情评估、疗效判定、干预措施以及质量评估方面需要采用国际公认的、统一的标准来收集病例。并对文章中所提及的分配方案，望在今后的研究中详细报告其分配序列的产生方法和随机方案的隐匿设计，尽可能的使用盲法与安慰剂对照，有利于提升试验设计水平和论文的质量。研究文献中所纳入的受试患者样本量的数目，在今后的研究中望各位医家告知样本量的测算方法，并如实汇报试验过程中病例的失访和脱落情况。建议在对于临床疗效结局指标的报道中，最好积极纳入生活质量评价这一关键性评价指标，这样不仅能够更好的体现中医药治疗疾病的结局指标和预后情况，还可以体现中医药治疗患者的人文关怀。有利于临床中不良反应事件的警示以及中医药在症状改善方面的优势。对于治疗患者加强长期随访内容的报告，更好的反映出临床疗效。同时试验结果报告应严格按照CONSORT声明进行规范化书写。还望在今后的临床试验和论文发表上，能有更多的研究者积极投身该类病种的研究，发表出更严谨更高质量的论文。

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