外用抗真菌药物治疗甲真菌病进展

王若珺 李若瑜 王爱平

(北京大学第一医院皮肤性病科 北京大学真菌和真菌病研究中心 皮肤病分子诊断北京市重点实验室,北京 100034)

甲真菌病是由皮肤癣菌、酵母菌和其他霉菌感染引起的甲疾病，在人群中发病率约8%～14%，占全部甲疾病的50%，趾甲受累较指甲更多见[1-2]。皮肤癣菌为最常见致病菌，其中红色毛癣菌约占90%[3]。根据临床表现甲真菌病临床类型一般多分为5型，即近端甲下型、远端侧缘甲下型、浅表白斑型、甲板内型和全甲损毁型[3]。根据甲真菌病的致病菌及临床类型等因素，可以选择系统治疗、局部治疗或联合治疗。

系统使用抗真菌药物主要用于中至重度甲真菌病以及多个甲受累的患者，药物浓聚在甲板和甲床部位，达到抗真菌作用。然而，患者依从性、药物间相互作用和肝肾毒性等不良反应限制了其在老年人、肝肾功能不全等人群中的使用。外用抗真菌药物能够避免药物相互作用和系统不良反应，具有长期使用价值。外用药涂抹于病甲后，穿透甲板到达感染病灶，达到抗真菌作用，多作为口服药物辅助治疗，用于未累及甲母质的轻症甲真菌病和口服药物禁忌患者。本文就已经上市的四种外用抗真菌药物即环吡酮、阿莫罗芬、艾氟康唑和tavaborole，和尚处临床试验阶段的卢立康唑和他扎罗汀治疗甲真菌病的作用机制、药代动力学、药效学和临床疗效，以及噻康唑新剂型研究进展分别进行综述。

1 环吡酮 (ciclopirox)

环吡酮是羟基吡啶酮类药物，其抗真菌作用机制多样，主要通过结合细胞色素等细胞酶的必需辅助因子，如Fe3+三价阳离子，从而抑制真菌细胞线粒体离子转运，干扰DNA、RNA和蛋白质合成[4]。环吡酮具有广谱抗真菌活性，对皮肤癣菌、酵母菌、其他霉菌以及革兰阳性、阴性细菌均有抑制作用。对红色毛癣菌、趾 (指)间毛癣菌 (原名须癣毛癣菌)、石膏小孢子菌和絮状表皮癣菌的MIC范围为0.5～4 μg/mL，对白念珠菌、热带念珠菌、近平滑念珠菌等的MIC范围为1～4 μg/mL。仅对少数曲霉株出现较高MIC值 (>8 μg/mL)，对茄病镰刀菌耐药，MIC值为31.2 μg/mL[5]。

8%环吡酮甲涂剂具有较强的穿透角质作用，用于治疗甲真菌病，是美国FDA批准的首个用于治疗甲真菌病的外用制剂。环吡酮的抗真菌活性具有时间和剂量依赖性，治疗效果取决于甲板穿透性和局部药物保存时间，其中甲板穿透性受到药物物理性质 (分子极性、电荷等)、制剂 (pH等)和甲板厚度等因素影响[6]。

8%环吡酮甲涂剂外涂于病甲后，随溶剂挥发，药物浓度升至34.8%，高浓度梯度可提高抗真菌制剂在甲板的渗透性。对8%环吡酮甲涂剂的渗透性研究显示，连续外用1周后，药物在甲板各层已均匀分布，渗透到达甲板下[7]。两项多中心、随机双盲对照研究显示，该药每日外用1次，持续48周后，真菌学治愈率分别为29%和36%，明显高于安慰剂组的11%和9%[8]。同期的开放性研究显示，外用该药48周的真菌学治愈率约46.7%～85.7%，并且对念珠菌和非皮肤癣菌霉菌所致的甲真菌病均具有良好治疗作用，不良反应主要为局部红斑等[8]。Shemer等[9]对40例甲癣患者的开放性研究显示，外用8%环吡酮甲涂剂9个月的真菌学治愈率为47%，完全治愈率36%，而31%无临床改善。Gupta等[10]对甲真菌病的联合用药研究发现，连续口服特比萘芬12周，与另一组间断口服特比萘芬8周联合外用48周8%环吡酮甲涂剂相比，真菌学治愈率 (分别为56.0%和66.7%)和治疗有效率 (分别为34.8%和40.0%)，提示后者可作为中至重度甲真菌病患者的替代治疗方案。此外，Avner等[7]曾对比单独口服特比萘芬6周和口服特比萘芬6周联合外用8%环吡酮甲涂剂9个月的治疗效果，结果显示联合治疗的真菌学治愈率为88.2%，高于单药治疗的64.7%，且安全性较高，说明外用8%环吡酮甲涂剂可提高口服抗真菌药疗效。

最近Monti等[11]研发出一种以乙二胺羟丙基壳聚糖为基础的8%环吡酮的水溶性甲擦剂，可明显提高药物的甲渗透性，结果显示，每日1次外涂病甲，15日后药物甲浓度为2.82±0.58 μg/mg，远高于5%阿莫罗芬的0.64±0.11 μg/mg，并且25 d后药物浓度降低不明显 (1.85±0.31 μg/mg)，无明显局部刺激症状出现。

2 阿莫罗芬 (amorolfine)

阿莫罗芬属于吗啉类抗真菌药物，通过干扰Δ14还原酶和Δ8→Δ7异构酶活性，抑制胞膜麦角固醇合成，导致真菌胞膜结构和功能受损[12]。具有广谱抗真菌活性，对皮肤癣菌的MICs均低于0.1 μg/mL，对红色毛癣菌、趾 (指)间毛癣菌和絮状表皮癣菌的MIC50和MIC90范围分别为0.02～0.04 μg/mL和0.04～0.08 μg/mL；除近平滑念珠菌外，对酵母菌的MIC为0.01～0.08 μg/mL，非皮肤癣菌霉菌的药物敏感性不一致，曲霉耐药[12]。另一项对80株分离自甲真菌病的致病菌体外药敏试验结果显示，阿莫罗芬联合特比萘芬和阿莫罗芬联合伊曲康唑其协同作用分别为67.12%和66.67%，其中对皮肤癣菌为75%和65%，说明联合用药具有体外协同抗菌作用[12]。

5%阿莫罗芬搽剂外用于甲板可形成非水溶性膜，含高浓度药物，24 h内能穿透甲板，渗入甲角蛋白，到达甲床，起到治疗作用。外用于病甲24 h后，在甲上层测得药物浓度高于多数致病菌MIC值，残留量明显高于8%环吡酮甲涂剂和28%噻康唑溶液，并且对肥皂和外伤的抵抗性较好[12]。一项开放性随机临床研究显示，外用5%阿莫罗芬搽剂每周2次或1次治疗甲真菌病，疗程6个月，停药2个月和3个月后，临床有效率每周2次为74%，高于每周1次的68%，治愈率则分别为54.2%和46% (P=0.4)，真菌学治愈率分别为76.1%和70.6%，提示临床效果每周2次与每周1次结果相似。不良反应主要为用药部位轻微的不适，包括烧灼感、瘙痒、发红、局部疼痛等，但可以耐受[12]。

一项单中心随机对照研究中，对已治愈的甲真菌病患者，一组继续外用5%阿莫罗芬搽剂12个月，另一组不予处理，结果显示，继续外用阿莫罗芬治疗组的复发率为8.3%，而未予处理组为31.8%；36个月后复发率分别为29.2%和50%，提示使用阿莫罗芬搽剂可作为甲真菌病巩固治疗以降低复发率[13]。Bunyaratavej等[14]对Neoscytalidiumdimidiatum所致难治性甲真菌病的回顾性研究发现，外用5%阿莫罗芬搽剂每周2次，真菌学治愈率为89.3%，完全治愈率50%，均远高于外用尿素乳膏对照组。此外，由于口服伊曲康唑和特比萘芬在儿童甲真菌病患者的安全性尚未确定，外用5%阿莫罗芬搽剂可作为治疗选择[15]。一项随机开放对照临床研究显示，口服特比萘芬3个月联合外用阿莫罗芬搽剂12个月，与单独口服特比萘芬3个月相比，联合用药治愈率高于单独口服药，分别为66.7%和53.5%，说明阿莫罗芬作为口服抗真菌药联合用药可提高疗效[16]。而另一项针对念珠菌甲真菌病的随机对照研究中，对比口服伊曲康唑冲击治疗2个月联合外用阿莫罗芬搽剂6个月，与单独口服伊曲康唑冲击治疗3个月的疗效，随访3个月后真菌学治愈率分别为74%和60%，9个月后治愈率分别为93%和81%，提示阿莫罗芬搽剂作为口服伊曲康唑冲击疗法联合用药，可缩短冲击疗程，并降低费用[17]。Feng等[18]综述结果显示，口服抗真菌药联合外用阿莫罗芬与单独口服抗真菌药相比，疗效明显提高，不良反应无明显差异。联合外用40%尿素软膏化学溶甲或激光，提高药物在甲板的渗透性，可提高外用阿莫罗芬搽剂的临床治愈率。

3 艾氟康唑 (efinaconazole)

艾氟康唑为新型三唑类外用抗真菌药物，通过抑制羊毛甾醇14α-去甲基化酶，抑制真菌胞膜麦角固醇合成发挥抗菌作用，具有广谱抗真菌作用[19]。一项对1 493株临床分离菌的研究结果显示，对比艾氟康唑与阿莫罗芬、环吡酮和特比萘芬的体外药物敏感性，其中艾氟康唑对于红色毛癣菌和趾 (指)间毛癣菌的MIC值均≤0.002～0.06 μg/mL, MIC90分别为0.008 μg/mL和0.015 μg/mL，与阿莫罗芬和特比萘芬相仿，比环吡酮和伊曲康唑低8～64倍；对白念珠菌的MIC范围为≤0.005～>0.25 μg/mL，MIC50在24 h和48 h分别为0.001 μg/mL和0.004 μg/mL，MIC90范围为0.06～>0.25 μg/mL，低于其他抗真菌药物；对非皮肤癣菌霉菌的MIC范围为0.007 8～2 μg/mL，其他药物的MIC范围为0.063～4 μg/mL[19]。总体而言，与目前常用治疗甲真菌病的抗真菌药物相比，艾氟康唑具有更强的抗红色毛癣菌、趾 (指)间毛癣菌和白念珠菌作用，并且抗菌谱更广，具有很好的抗曲霉、青霉等非皮肤癣菌霉菌活性。对109株菌包括毛癣菌属、小孢子菌属、表皮癣菌属、枝顶孢属、镰刀菌属、拟青霉属、假阿利什霉属、帚霉属、曲霉属、隐球菌属、毛孢子菌属和念珠菌属体外抗菌活性与特比萘芬、伊曲康唑、环吡酮和阿莫罗芬比较结果相似或更低的MIC值[20]。

10%艾氟康唑溶液是美国FDA批准用于治疗甲真菌病的首个三唑类药物。药物的表面张力和水溶性均较低，有利于溶剂的渗透和扩散，到达病甲下方、甲皱襞和甲床。对10个足趾甲应用艾氟康唑7 d后，半衰期是29.9 h，在28 d多剂量后峰浓度是0.67±0.37 ng/mL，AUC是12.15±6.91 ng/mL。目前无分布、代谢和排泄数据可用。艾氟康唑仅供外用，10%艾氟康唑溶液是通过一种独特的内置用量控制型指甲刷进行涂敷的给药方式，用于局部治疗甲真菌病[21]。艾氟康唑比环吡酮具有更高亲角质性和甲板渗透性，角蛋白对艾氟康唑的抗真菌活性影响较小，因此体内试验其抗真菌作用更强[21]。外用制剂涂覆于甲表面，很快干燥，吸收含量极低，无系统不良反应发生。

二项多中心、随机、平行、双盲、安慰剂对照临床研究，比较了使用10%艾氟康唑溶液与安慰剂每天1次治疗甲真菌病 (靶甲无甲母受累，远端甲受累面积20%～50%)48周的疗效与安全性。在第52周时两项研究结果显示完全治愈率 (靶甲临床正常及真菌学痊愈)艾氟康唑分别为17.8%和15.2%，安慰剂分别为3.3%和5.5%；真菌学治愈率艾氟康唑分别为55.2%和53.4%，安慰剂分别为16.8%和16.9% (P<0.001)。两项研究结果相似，艾氟康唑溶液治疗甲真菌病疗效明显优于安慰剂。其中在糖尿病患者中，完全治愈率艾氟康唑为13.0%，安慰剂为3.7%，真菌学治愈率则分别为56.5%和14.8%，与非糖尿病患者比较差异无统计学意义。此外，对于合并足癣者同时外用抗真菌药物治疗，结果显示艾氟康唑溶液治疗甲真菌病的治疗有效率从16.1%升至29.4%，提示外用药物治疗甲真菌病时同时治疗足癣的必要性[22]。10%艾氟康唑溶液最常见的不良反应为嵌甲及用药部位皮炎、烧灼感、水疱，无系统不良反应发生[22]。

4 Tavaborole

Tavaborole是一种氧硼戊环类广谱抗真菌药物，新一类的蛋白合成酶抑制剂。Tavaborole能特异性地抑制亮氨酰转移核糖核酸 (leucylaminoacyl transfer RNA，tRNA)合成酶以抑制真菌蛋白质合成，从而抑制真菌活性[23]。几项体外药敏试验显示tavaborole对红色毛癣菌的MIC值为1～8 μg/mL；对趾 (指)间毛癣菌为4～8 μg/mL。对断发毛癣菌、絮状表皮癣菌、奥杜盎小孢子菌、犬小孢子菌和石膏小孢子菌的MIC值为≤0.5～4 μg/mL。对白念珠菌、新生隐球菌和烟曲霉的抗菌活性MIC值平均≤1 μg/mL[24-25]。

5%Tavaborole溶液获美国FDA批准上市，临床上用于治疗红色毛癣菌和趾 (指)间毛癣菌感染引起的甲真菌病[23]。Tavaborole具有很好地甲板渗透性，以较高浓度穿透甲板并维持高浓度在MIC之上，角蛋白不影响其抗菌活性，仅供外用。研究发现，连续外用5%tavaborole溶液和8%环吡酮甲涂剂14 d后，前者的甲板渗透性比后者高40倍[26]。5%tavaborole溶液每天1次外用14 d后，其半衰期是28.5 h，平均稳态AUC是75.8±44.5 ng/mL。多剂量使用后的峰浓度是5.17 ng/mL。Tavaborole外用系统吸收很少，重复使用没有蓄积。吸收的少量药物发生广泛的代谢，以药物和其代谢物通过肾排泄[25]。

5%Tavaborole溶液具较高的临床及真菌学治愈率，二项多中心、双盲、随机、安慰剂对照临床研究，5%tavaborole溶液每天1次外用治疗趾甲真菌病 (由红色毛癣菌及趾 (指)间毛癣菌所致)，靶甲甲半月未受累，远端甲板受累面积20%～60%，疗程48周。在第60周时，tavaborole组完全治愈率和真菌学治愈率分别为28.6%和53.1%，而安慰剂为7.7%和23.1%[27]。Tavaborole的系统吸收含量极低 (<25 ng/mL)，无药物相互作用或系统不良反应发生，外用对妊娠及胚胎发育无影响[28]。不良反应为用药局部脱屑、嵌甲、皮炎、红斑[28]。

5 噻康唑 (tioconazole)

噻康唑为咪唑类广谱抗真菌药，对白念珠菌、皮肤癣菌和一些革兰阳性细菌均具有抗菌作用。28%噻康唑溶液已应用于临床，每日2次涂于甲板，但由于其甲板渗透性低，停留时间短，药物难以在甲床聚集达到有效浓度，特别是对趾甲真菌病的治疗效果欠佳，而该药偶有发生的刺激性皮炎等局部不良反应，限制了其临床使用[29]。近年来，一些研究证实，纳米技术的使用可改变药物的给药途径。聚合物纳米囊泡由外层聚合物薄膜包裹脂溶性药物构成，作为药物载体，可提高药物渗透性和疗效，并减少不良反应。一项对噻康唑纳米囊泡和噻康唑支链淀粉纳米甲制剂的体外研究显示，纳米囊泡不影响药物抗真菌活性，并且能够控制药物释放，使其具有更强生物黏附性，减少对周围皮肤刺激，可作为外用甲涂剂治疗疾病[29-30]。

6 卢立康唑 (luliconazole)

卢立康唑属于咪唑类广谱抗真菌药物，特别是对皮肤癣菌具有较强抑制作用，对红色毛癣菌和趾 (指)间毛癣菌的MIC90分别为0.000 98 μg/mL和0.007 8 μg/mL[31]。新研发的5%和10%卢立康唑溶液均已证实其外用治疗甲真菌病的有效性。体外研究显示，5%和10%卢立康唑溶液均可渗透浅层至深层甲板，其中10%浓度用于甲标本的平均MIC值为0.000 22 μg/mL，较阿莫罗芬、环吡酮和特比萘芬均低 (MIC范围0.001 94～0.310 7 μg/mL)[32]。另一项临床研究中，10%卢立康唑溶液每日1次外用于病甲，7 d后甲板内药物中位浓度为34.65 mg/g，血药浓度范围为0.063～0.090 ng/mL，吸收入血含量极低，无系统不良反应发生[25]。

一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究，比较每日1次外用5%卢立康唑溶液与安慰剂治疗甲真菌病共48周的疗效和安全性，结果显示卢立康唑组和安慰剂组的完全有效率分别为14.9%和5.1%，真菌镜检阴性率分别为45.4%和31.2%，治疗组均明显高于安慰剂组[31]。不良反应轻微，多为局部轻至中度的皮肤干燥、接触性皮炎、甲沟炎和湿疹[31]。

7 其他药物

他扎罗汀 (tazarotene)是人工合成的第三代维甲酸衍生物，多用于治疗痤疮和银屑病等炎症性皮肤病，目前是治疗甲银屑病的常用外用药。他扎罗汀具有免疫调节和抗炎活性，抑制角质细胞增生分化，进而抑制感染所致炎症反应，减少角化过度，并保护甲床微血管[33]。一项对15名甲真菌病患者的开放性临床研究证实，每日1次外用0.1%他扎罗汀治疗，4周后真菌学治愈率为40%，12周后临床完全治愈率为100%，甲分离、甲下角化过度和颜色变化均消失，6个月后随访患者均完全治愈。不良反应轻微，包括甲周轻度红斑[33]。

研究也发现某些植物提取物对甲真菌病可起到治疗作用。挪威云杉产生的树脂具有抗皮肤癣菌活性，一项随机对照单盲研究中，对比外用30%云杉树脂擦剂每日1次共9个月、外用5%阿莫罗芬9个月和口服特比萘芬3个月的疗效，结果显示，前两者治疗效果相仿，但均低于口服特比萘芬，而外用树脂产生的费用最低[34]。提示植物提取物有希望成为甲真菌病的新型外用治疗药物。近年，新发现了一种具有抗真菌活性的选择性琥珀酸脱氢酶抑制剂，ME1111。体外实验证实，ME1111对红色毛癣菌和趾 (指)间毛癣菌均具有较强抗菌活性，且其分子量小，具有更强甲板穿透性[35]。但尚需进一步临床试验证实其有效性。目前有研究使用激光技术联合外用药治疗甲真菌病，已证实二氧化碳激光联合1%卢立康唑软膏或特比萘芬软膏均可取得较高临床治愈率和真菌学治愈率[36-37]。

8 结 语

环吡酮、阿莫罗芬、艾氟康唑及Tavaborole均属于广谱抗真菌药物，目前已应用于临床，而卢立康唑在国外已进入III期临床试验，上述药对甲真菌病常见致病菌有很好的抗菌活性；具有良好的甲板渗透性，因此，对无甲母质受累的轻度甲真菌病患者治疗有效。对于甲母质受累的甲真菌患者则可以和口服抗真菌药物如伊曲康唑或特比萘芬联合，联合治疗比单一治疗具有更宽的抗菌谱，且有一定的治疗协同作用，可以明显提高治愈率，减少系统服药量，降低不良反应发生的风险，提高治疗的价效比。

艾氟康唑和tavaborole是新型外用抗真菌药，已获FDA批准在美国上市，已有的体外和体内试验证实两个药均具有良好的抗菌和治疗作用，为甲真菌病患者的治疗提供更多选择。他扎罗汀是维甲酸类非抗真菌药，临床可外用治疗甲银屑病，目前小规模临床研究发现其在甲真菌病中具有治疗效果，但尚需进一步验证。噻康唑甲擦剂为最早应用于临床的外用抗真菌药，但不良反应多、治疗效果不甚满意，近年来，新型纳米分子载体的应用可帮助提高疗效、减少副作用，为未来甲真菌病的治疗提供更多可能。

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