替米沙坦联合复方丹参滴丸对原发性老年2级高血压患者血压及血管内皮功能的影响

韩璐，宋舜尧，王梦楠，李蕾，唐勇，陈国华

（1.潍坊医学院，山东 潍坊 261000；2.潍坊市人民医院，山东 潍坊 261000）

随着中国人口老龄化的不断进展，老年人高血压的患病率逐年增加。同时，高血压可显著增加老年人罹患心脑血管等疾病的风险，是老年人致死、致残的主要原因之一［1］。笔者选取了65～75岁不合并或者合并1～2个心血管危险因素的84例2级高血压患者作为研究对象，观察其在常规服用替米沙坦的基础上加用复方丹参滴丸后，对收缩压、舒张压、血清一氧化氮（NO）、内皮素（ET-1）、基质金属蛋白酶9（MMP-9）以及踝肱指数（ABI）的影响，探讨其临床意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取就诊于潍坊市人民医院高血压专家门诊以及保健三科病房的原发性老年2级高血压患者82例，其中男性48例，女性34例，年龄65～75岁。2级高血压诊断标准参照《中国高血压防治指南》［2］规定：160≤收缩压（SBP）≤179 mmHg和（或）100≤舒张压（DBP）≤109 mmHg。根据指南中高血压患者心血管风险水平分层，选取中危组，即：2级高血压患者无（或）合并1～2个危险因素。血瘀证诊断标准：参考中国中西医结合学会活血化瘀专业委员会《实用血瘀证诊断标准》［3］，符合其中主要标准1条、或次要标准2条即可诊断血瘀证。依据主要标准每条2分，次要标准每条1分，作为血瘀证量化评分准则。血瘀证疗效判定标准依据《中药新药治疗高血压病的临床研究指导原则》［4］，根据症候评分，分为显效、有效、无效3个等级。排除标准：引起继发性高血压的疾病、H型高血压［5］、3个月内发生过急性脑血管病或心脏疾病，严重肝肾功能不全，有活动性出血者。脱落标准：（1）用药依存性差，出现失随访者；（2）治疗期间发生严重肝肾损害、急慢性感染、急性脑血管病、恶性肿瘤等疾病者；（3）实验过程中不接受系统治疗，自己要求终止治疗者；（4）服药过程中，有出血倾向者，PT延长、某些指标潜血等；（5）服药过程中，出现肌酸、肌痛、心肌酶谱CK／CK-MB升高等诊断为横纹肌溶解者；（6）对阿司匹林过敏者，不良反应严重者；（7）剔除和脱落率＜10%。将82例患者按照随机数字表法分为两组，每组41例。其中观察组男23例，女18例，年龄（69.80±3.15）岁；对照组男25例，女16例，年龄（69.51±3.14）岁。

1.2 方法 治疗前，所有的患者停服原有降压药时间＞2周，同时每日晨起服用安慰剂1片洗脱。测量并记录82例患者治疗前1 d血压、心率、身高、体质量。采集空腹静脉血，测定安全性指标：三大常规、凝血常规、肝肾功、心肌酶谱、血脂、血糖；疗效指标：血清 NO、ET-1、MMP-9；ABI统一于上午 9点进行测量。基础治疗方案：所有患者均口服阿司匹林肠溶片（商品名拜阿司匹灵，国药准字H20130078，拜耳医药保健有限公司生产）0.1 g，每天1次；阿托伐他汀钙片（商品名立普妥，国药准字H20051407，辉瑞制药有限公司生产）20 mg，每天1次。治疗方案：2组患者每日晨起均服用替米沙坦（商品名美卡素，德国勃林格殷格翰药业有限公司生产）80 mg，观察组加用复方丹参滴丸（天力士制药集团股份有限公司）每次10丸，每天3次。连续服药12周，每周测量血压、心率1次，每月监测患者三大常规、凝血常规、肝肾功能、心肌酶谱、血脂、血糖等指标。疗程结束后第1天采集空腹静脉血，测定血清NO、ET-1、MMP-9，踝肱指数统一于上午9点进行测量。

1.3 观察指标

1.3.1 血压的测定 参照《中国血压测量指南》［6］，选取上午 8：30～9：00时间段，采用台式水银血压计，安静休息5 min以上，测定所有患者治疗前后 SBP、DBP。

1.3.2 基本生化指标测定 由潍坊市人民医院检验科测定。

1.3.3 血管内皮功能指标测定 （1）血清NO测定：使用NO测试盒（由南京建成生物工程研究所生产）测定；（2）ET-1测定：采用 ET-1 ELISA试剂盒（由江苏晶美生物科技有限公司生产）测定；（3）MMP-9：抽取空腹静脉血3 mL，置于普通试管中，4 000 r·min－1，离心 10 min，收集上层血清，采用MMP-9 elisa试剂盒（由北京博胜经纬科技有限公司生产），严格按照试剂盒说明书操作测定；（4）ABI：由潍坊市人民医院健康管理中心测定。

1.4 统计学方法 采用SPSS17.0软件进行数据分析。计量资料用x±s进行统计描述，组间比较采用成组t检验，前后比较采用配对t检验。计数资料比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前心血管危险因素比较 治疗前，2组患者年龄、空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2hPG）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDC-C）、体质量指数（BMI）、同型半脱氨酸（Hcy）比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 两组患者治疗前心血管危险因素比较／x±s

2.2 两组患者治疗前后血压的变化情况 治疗前两组SBP、DBP差异无统计学意义（P＞0.05）；与治疗前相比，治疗后两组收缩压、舒张压均降低，组间比较差异有统计学意义。见表2。

表2 两组治疗前后血压的变化情况／（mmHg，x±s）

2.3 两组治疗前后血清NO、ET-1的变化情况 治疗前两组NO、ET-1差异无统计学意义（P＞0.05）；与治疗前相比，观察组血清NO升高，ET-1降低。与对照组治疗后比较，观察组经治疗后血清NO降低，ET-1升高，组间比较差异有统计学意义。见表3。

表3 两组治疗前后NO、ET-1的变化情况／x±s

2.4 两组治疗前后血清MMP-9、ABI的变化情况治疗前两组MMP-9、ABI比较差异无统计学意义（P＞0.05）；与治疗前相比，MMP-9下降、ABI升高。与对照组治疗后比较，观察组经治疗后MMP-9升高，ABI降低。组间比较差异有统计学意义。见表4。

2.5 两组治疗前后血瘀证疗效比较 两组治疗前后血瘀证症候有效率比较差异有统计学意义。见表5。

3 讨论

血管内皮是介于血液和血管壁之间的物理屏障，可产生多种血管活性物质，调节血管的收缩与舒张。近年来，随着研究的不断深入［7］，发现血管内皮不仅可以调节血管紧张性，还有参与炎性反应、抗血栓形成等作用。血管内皮受损时会发生一系列变化导致动脉粥样硬化，最终导致心血管疾病的发生，因此血管内皮功能受损被认为是引发心脑血管疾病的使动环节［8］。研究发现，高血压与血管内皮功能之间关系密切，随着血压升高，可直接导致血管内皮损伤，同时血管内皮分泌内皮素缩血管，进一步升高血压［9］，两者形成恶性循环。国外研究发现［10］，原发性高血压患者血清中MMP-9的水平明显高于正常血压人群，MMP-9可直接影响血管平滑肌的形态与功能，有望成为高血压病的潜在标志分子［11］。

表4 两组治疗前后mmp-9、ABI变化情况／x±s

表5 两组治疗前后血瘀证疗效比较

高血压在祖国医学中的隶属于“眩晕、头痛”的范畴，高血压瘀血内阻症见舌质紫黯、舌有瘀点瘀斑、脉涩、头痛如刺、痛有定处、胸痛心悸、手足麻木等。对老年高血压患者的临床观察中发现，辨证分型多以血瘀证为主，原因可能是老年人常存在血液高凝状态，血液黏稠，血流运行速度慢，且同时合并多种器质性疾病，久病耗气，气血不足，气虚无力行血，易导致血瘀［12］。因此高血压血瘀证在老年人发病中具有多种病理基础。因此，在降压的同时，更应注意对血瘀证的治疗及预防。高血压血瘀证对血管内皮损伤的作用主要是通过影响血管内皮细胞的 miRNAs，多项研究证实，miRNA-126、miRNA-155可调控VCAM-1的水平，作为高血血瘀证的机制靶点［13］。

替米沙坦是临床常用的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，是原发性2级高血压的常规用药，其降压效果平稳，药物不良反应少，近年来研究发现替米沙坦在平稳降压的基础上同时能够保护血管内皮。研究发现替米沙坦可能是通过抑制晚期糖基化终末产物受体的（RAGE）表达来减轻对血管内皮的损伤［14］。对于代谢综合征患者的研究发现，替米沙坦能够纠正胰岛素抵抗，抑制RAAS系统的激活，降低患者血压、血糖、血脂等，显著改善代谢综合征患者内皮依赖性血流介导的血管舒张功能（FMD）［15］。

复方丹参滴丸自1994年问世以来，在临床上得到广泛关注，其中有效成分为丹参、三七、冰片，主要代谢产物为丹参素、三七皂苷R1及人参皂苷Rg1等，具有达峰时间短，起效迅速的特点。复方丹参滴丸的药理作用也一直是目前临床应用广泛的重要原因之一，最主要是通过抑制动脉粥样硬化斑块的形成保护血管内皮功能［16］，同时具有改善微循环、抑制血小板的聚集和黏附、抗氧化、抗炎［17］等作用。目前关于复方丹参滴丸的临床应用也越来越广泛，从最初主要用于冠心病心绞痛的治疗及预防，随着研究的不断深入，发现其能使PCI术后患者左心室射血分数显著升高，降低PCI术后心肌缺血、心律失常的发生率［18］。复方丹参滴丸还能显著降低糖肾病患者的尿蛋白水平［19］，同时对于老年高血压患者合并多种疾病的肾功能损害的治疗具有借鉴意义。在对冠心病血瘀证患者的研究中发现，复方丹参滴丸通过降低Bcl-2相关转录因子1 mRNA水平，调控凋亡相关基因Bax mRNA的表达，对冠心病血瘀证发挥治疗和保护作用［20］。

目前，降压药物联合中成药配方应用广泛，不仅能够改善患者的用药依从性，进一步提高降压疗效，而且具有保护靶器官的作用。本次研究中，选取了血清NO、ET-1、MMP-9、ABI作为研究血管内皮功能的特异性指标。与治疗前相比，两组收缩压、舒张压均降低，且观察组血压较对照组显著下降，表明替米沙坦联合复方丹参滴丸优于单独应用替米沙坦的降压效果。两组患者治疗后，血清NO、ET-1、MMP-9值、ABI均较治疗前改善，这与研究表明替米沙坦具有改善血管内皮功能的结论一致。与对照组比较，观察组经治疗后血清NO下降，ET-1上升、MMP-9上升、ABI上升，说明替米沙坦与复方丹参滴丸联合应用对血管内皮的保护作用更加显著。

综上所述，替米沙坦联合复方丹参滴丸降压效果明确，不良反应少，且能够进一步改善血管内皮功能，对老年高血压患者心脑血管的保护具有重要意义。

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