临床病理因素预测乳腺癌非前哨淋巴结转移的研究

陈飞，施开德，裴静，王本忠

（1.安徽医科大学附属巢湖医院乳腺外科，安徽巢湖 238004；2.安徽医科大学第一附属医院乳腺外科，安徽合肥 230022）

腋窝淋巴结状态对于乳腺癌的分期、预后及治疗有着重要的指导意义，前哨淋巴结活检（SLNB）对于评估早期乳腺癌患者腋窝淋巴结状态已被国内外所共识［1］。SLNB阴性可避免行腋窝淋巴结清扫（ALND），从而减少了前臂和腋窝感觉异常，持续性淋巴结水肿和ALND引起的患肢力量减弱等并发症［2-5］，而前哨淋巴结（SLN）阳性时目前仍主张行ALND。但相关研究表明［6-7］50% ～65%SLN阳性患者发现转移淋巴结仅存在于SLN，术后腋窝非前哨淋巴结（NSLN）并未发现有淋巴结转移。因此笔者认为有必要寻找影响腋窝NSLN转移的相关临床病理因素，减少部分SLN阳性者不必要的ALND，以提高患者的生活质量。

1 资料与方法

1.1 一般资料 从安徽医科大学第一附属医院2014年1月—2016年8月期间所有行SLNB的乳腺癌患者的627例中选择符合入组条件者共102例。入组标准：（1）术前穿刺活检或行麦默通旋切术、术中快速切检等病理检查确诊为乳腺癌；（2）病灶大小为T1～2；（3）术前相关影像学检查未发现腋窝肿大淋巴结及肺、骨、肝、脑等远处转移；（4）术前未行新辅助化疗、放疗、内分泌治疗及分子靶向治疗；（5）检出SLN阳性并继续行ALND。排除标准：（1）SLNB阴性；（2）原发肿瘤直径＞5 cm；（3）术前已行新辅助化疗、放疗、内分泌治疗等系统性治疗；（4）SLNB阳性而未行ALND者。患者或近亲属签订了知情同意书。

1.2 方法 统计分析102例患者的年龄、月经情况、原发肿瘤大小、病理类型、淋巴管浸润、雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、人类表皮生长因子受体2（HER2）、Ki67、SLN阳性数、SLN检出数、SLN阴性数等相关临床病理资料。相关指标规定：激素受体ER、PR以≤1%为阴性，＞1%为阳性；Ki67以14%为界分为低表达组（≤14%）及高表达组（＞14%），HER2以（－）／（＋）为阴性，（＋＋）以上为阳性。SLNB采用亚甲蓝及吲哚箐绿联合法于术前10～15 min在乳晕4点处及肿块周围皮下注射，于胸大肌外侧缘寻找蓝染及荧光显影的淋巴结并送快速冰冻检查。

1.3 统计学方法 采用SPSS16.0软件分析，计量资料用x±s或中位数四分位数表示，单因素分析中定量资料采用t检验，分类资料采用χ2检验或Fisher确切概率法，多因素分析采用二分类非条件Logistic回归分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者与原发肿瘤情况 本次研究共纳入102例患者，均为女性，其中37.25%（38／102）已绝经；手术方式为乳癌改良根治术＋SLNB。患者平均年龄（46.80±9.00）岁；中位原发肿瘤大小1.9 cm（1.6～2.4 cm）；病理类型主要为浸润性乳腺癌占90.20%（92／102）；免疫组化显示 ER阳性占76.47%（78／102），PR阳性占 68.63%（70／102），HER2阳性占51.96%（53／102），见表1。

2.2 SLN与NSLN检出情况 SLN共检出512枚，中位SLN检出数4枚（3～6枚），中位阳性SLN数1枚（1～2枚）；NSLN共检出1 584枚，平均检出（16±5）枚。术后常规石蜡病理结果显示NSLN阳性42例，阳性SLN检出101枚，阴性SLN检出93枚；NSLN阴性60例，阳性 SLN检出94枚，阴性SLN检出224枚，见表1。

2.3 影响腋窝NSLN转移的相关因素分析

2.3.1 临床病理特征的单因素分析 单因素结果显示：患者年龄、月经状况、病理类型、ER、PR、HER2、Ki67、SLN检出数与NSLN转移无关，但与原发肿瘤大小、SLN阳性数、SLN阴性数有关，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。将SLN阳性数处理后分析显示：与仅1枚阳性淋巴结相比，SLN阳性数为2枚及3枚以上的患者其发生NSLN转移的风险分别增大2.625倍及3.656倍，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表1 患者和肿瘤特征

2.3.2 NSLN转移的多因素分析 将单因素分析中有统计学意义的变量纳入多因素分析，采用二分类Logistic回归分析，结果显示原发肿瘤大小、阳性SLN数目是NSLN转移的独立危险因素，阴性SLN数目是NSLN转移的保护因素（均P＜0.05），见表4。

3 讨论

SLN阳性的乳腺癌患者，ALND是标准的术式，然而对于部分患者，ALND可能存在过度治疗［4］。本次研究发现102例阳性SLN患者中仅有41%（42／102）发生腋窝淋巴结转移，而其他约59%（60／102）的患者转移灶仅限于SLN中。这说明相当大一部分SLN阳性患者不必要行ALND。

美国外科医师学会肿瘤学小组Z0011随机试验结果表明当SLN转移数小于3枚，行保乳手术，术后行放射治疗和全身治疗，ALND对患者的无病生存率和总生存率没有明显影响［2］。该试验随机分为ALND组（445例），SLNB组（446例），中位随访6.3年，ALND组5年生存率91.8%，SLNB组92.5%；5年无病生存率ALND组82.2%，SLNB组83.9%。并且认为术后的化疗、放疗及分子靶向治疗等全身系统性治疗对患者的预后起重要作用。这也与Toshikawa等［8］研究的观点相一致。因而寻找乳腺癌NSLN转移的相关危险因素及建立各种预测模型成为今年来国内外研究的热点。

表2 临床病理特征的单因素分析

关于NSLN转移的预测，目前国外相关报道与患者的年龄，肿瘤大小，肿瘤转移灶大小，组织学分型，淋巴管浸润，结外侵犯，阳性SLN数，SLN转移率等相关［9-13］，但具体因素方面仍有争议。Fitzsullivan等［14］相关研究表明具有较小的肿瘤，较少的阳性SLN数和较小的SLN转移灶大小，没有淋巴血管浸润或结外侵犯的患者可以免于行ALND。本研究发现肿瘤分期为T1～2的乳腺癌患者，术前未行新辅助化疗、放疗等辅助治疗，原发肿瘤大小、阳性SLN数及阴性SLN数是NSLN转移的独立影响因素，这与相关文献报道基本符合。

表3 SLN阳性数处理后的单因素分析

表4 NSLN转移的多因素分析

原发性肿瘤特征和SLN转移性的相关病理类型是目前预测NSLN转移的主要病理参数。特别是原发性肿瘤的大小是腋窝累及的最有力的预测因子。Toshikawa等［8］的研究表明肿瘤较大者及SLN受累程度与NSLN转移显著相关，与NSLN阴性者相比，NSLN阳性患者的原发肿瘤更大。在原发性肿瘤的大小和淋巴结受累之间可能存在线性关系［15］，有报道指出NSLN转移的发生率在T1期肿瘤时为0～50%，T2期时为20%～50%，T3期时达到50%～80%［16-17］。本文研究发现肿瘤≤2 cm者NSLN阳性率仅为29.7%（19／64），＞2 cm的患者NSLN阳性率为60.5%（23／38），当原发肿瘤＞2 cm其发生转移的风险增大2.122倍。

国外有不少研究将SLN转移灶大小纳入危险因素分析，结果也反应了SLN转移灶大小是NSLN转移的独立危险因素之一。有研究显示，高达90%的乳腺癌微转移患者没有NSLN转移［18］，5年的总体生存率和腋窝复发率在微转移患者ALND组与非ALND组也无差异［19］。美国外科学会肿瘤学会（ACOSOG）Z0011试验［2］，国际乳腺癌研究组（IBCSG）23-01试验［4］，西班牙 AATRM 048／13／2 000试验［20］均一致认为临床相关检查未提示明显阳性淋巴结转移的乳腺癌患者，SLN微转移时可以不必行ALND。目前关于转移灶大小通常定义为：宏转移（＞2 mm），微转移（＞0.2且≤2 mm）或ITC（≤0.2 mm）。由于本研究的病例病理报告未将阳性的SLN区分为宏转移与微转移，因此缺失SLN转移灶大小的相关指标，是本研究的不足之处。

检出的SLN阳性数目是判断NSLN转移可能性的重要参考指标。Carter等［15］认为当SLN阳性数超过3枚时腋窝受累的风险会明显增大。2014年美国临床肿瘤学会临床实践指南更新指出［21］：早期乳腺癌患者计划行保乳手术，术后行放疗，SLNB有1～2枚淋巴结转移时，多数情况下不推荐性ALND。本研究从单因素及多因素分析来看SLN转移数均有统计学意义，是NSLN转移的独立危险因素。SLN阳性数哑变量分析显示：与仅1枚SLN转移相比，有2枚转移者其腋窝受累风险增大2.625倍，3枚及以上者风险增大3.656倍。

SLN的检出数量在相关研究中也显示有意义。Farshid等［22］研究指出仅1枚 SLN被检出时，有58.6%的患者在NSLN中有淋巴结转移，而检出数超过2枚时仅有39.6%。本研究由于仅检出1枚SLN的病例数过少，暂未发现有统计学意义。

本研究发现SLN检出的阴性淋巴结数量是NSLN转移的重要预测因素，通过多因素分析来看，OR值为0.733，B值为 －0.311（P＝0.004），提示该因素为保护因素。国内有部分学者认为SLN阳性转移率即：阳性SLN数目／SLN检出数目是NSLN转移的独立影响因素［23］，结果可能有统计学意义，但Van Den Hoven等［24］不赞同将两者比例带入预测模型中，认为这种比例并不合理，它的大小主要由SLN检出的阴性淋巴结数量决定的。从本研究结果来看，当SLN检出的阴性淋巴结数量越多，腋窝NSLN转移的风险越低，这也与其研究结论相一致。

综上所述，尽管目前国内学者对于SLN阳性者仍主张行ALND，但对于低转移风险的患者如原发肿瘤小于2 cm，检出的阳性SLN数小于2枚及阴性SLN数大于1枚，配合术后全身系统性治疗如化疗、放疗、内分泌治疗及分子靶向治疗等，不作ALND是可行的，这将使SLN阳性患者中一部分人群受益。当然这还需多中心大样本前瞻性研究进一步证实。

［1］ GOLDHIRSCH A，INGLE JN，GELBER RD，et al.Thresholds for therapies：highlights of the St Gallen International Expert Consensus on the primary therapy of early breast cancer 2009［J］.Ann oncol，2009，20（8）：1319-1329.

［2］ GIULIANO AE，HUNT KK，BALLMAN KV，et al.Axillary dissection vs no axillary dissection in women with invasive breast cancer and sentinel node metastasis：a randomized clinical trial［J］.JAMA，2011，305（6）：569-575.

［3］ DONKER M，VAN TIENHOVEN G，STRAVER ME，et al.Radiotherapy or surgery of the axilla after a positive sentinel node in breast cancer（EORTC 10981-22023 AMAROS）：a randomised，multicentre，open-label，phase 3 non-inferiority trial［J］.Lancet Oncol，2014，15（12）：1303-1310.

［4］ GALIMBERTIV，COLE BF，ZURRIDA S，et al.Axillary dissection versus no axillary dissection in patients with sentinel-node micrometastases（IBCSG 23-01）：a phase 3 randomised controlled trial［J］.Lancet Oncol，2013，14（4）：297-305.

［5］ TVEDSKOV TF，JENSEN MB，LISSE IM，et al.High risk of nonsentinel node metastases in a group of breast cancer patients with micrometastases in the sentinel node［J］.Int J Cancer，2012，131（10）：2367-2375.

［6］ CHU KU，TURNER RR，HANSEN NM，et al.Do all patients with sentinel node metastasis from breast carcinoma need complete axillary node dissection？［J］.Ann Surg，1999，229（4）：536-541.

［7］ TURNER RR，CHU KU，QI K，et al.Pathologic features associated with nonsentinel lymph node metastases in patients with metastatic breast carcinoma in a sentinel lymph node［J］.Cancer，2000，89（3）：574-581.

［8］ TOSHIKAWA C，KOYAMA Y，NAGAHASHI M，et al.Predictive factors for non-sentinel lymph node metastasis in the case of positive sentinel lymph node metastasis in two or fewer nodes in breast cancer［J］.J Clin Med Res，2015，7（8）：620-626.

［9］ MEATTINI I，SAIEVA C，BERTOCCI S，et al.Predictive factors for additional non-sentinel lymph node involvement in breast cancer patients with one positive sentinel node［J］.Tumori，2015，101（1）：78-83.

［10］ELDWENY H，ALKHALDY K，ALSALEH N，et al.Predictors of non-sentinel lymph node metastasis in breast cancer patients with positive sentinel lymph node（Pilot study）［J］.JEgypt Natl Canc Inst，2012，24（1）：23-30.

［11］MOOSAVI SA，ABDIRAD A，OMRANIPOUR R，et al.Clinicopathologic features predicting involvement of non-sentinel axillary lymph nodes in Iranian women with breast cancer［J］.Asian Pac J Cancer Prev，2014，15（17）：7049-7054.

［12］RUBIO IT，ESPINOSA-BRAVOM，RODRIGO M，et al.Nomogram including the total tumoral load in the sentinel nodes assessed by one-step nucleic acid amplification as a new factor for predicting nonsentinel lymph node metastasis in breast cancer patients［J］.Breast Cancer Res Treat，2014，147（2）：371-380.

［13］ILLYESI，TOKESAM，KOVACSA，et al.In breast cancer patients sentinel lymph node metastasis characteristics predict further axillary involvement［J］.Virchows Arch，2014，465（1）：15-24.

［14］FITZSULLIVAN E，BASSETT RL，KUERER HM，et al.Outcomes of Sentinel Lymph Node-Positive Breast Cancer Patients Treated with Mastectomy Without Axillary Therapy［J］.Ann Surg Oncol，2017，24（3）：652-659.

［15］CARTER CL，ALLEN C，HENSON DE.Relation of tumor size，lymph node status，and survival in 24，740 breast cancer cases［J］.Cancer，1989，63（1）：181-187.

［16］VAN ZEE KJ，MANASSEH DME，BEVILACQUA JLB，et al.A nomogram for predicting the likelihood of additional nodal metastases in breast cancer patients with a positive sentinel node biopsy［J］.Ann Surg Oncol，2003，10（10）：1140-1151.

［17］LEE JH，KIM SH，SUH YJ，et al.Predictors of axillary lymph node metastases（ALNM）in a Korean population with T1-2 breast carcinoma：triple negative breast cancer has a high incidence of ALNM irrespective of the tumor size［J］.Cancer Res Treat，2010，42（1）：30-36.

［18］CSERNI G，GREGORI D，MERLETTI F，et al.Meta-analysis of non-sentinel node metastases associated with micrometastatic sentinel nodes in breast cancer［J］.Br J Surg，2004，91（10）：1245-1252.

［19］BILIMORIA KY，BENTREM DJ，HANSEN NM，et al.Comparison of sentinel lymph node biopsy alone and completion axillary lymph node dissection for node-positive breast cancer［J］.J Clin Oncol，2009，27（18）：2946-2953.

［20］ SOLÁM，ALBERRO JA，FRAILE M，et al.Complete axillary lymph node dissection versus clinical follow-up in breast cancer patients with sentinel node micrometastasis：final results from the multicenter clinical trial AATRM 048／13／2000［J］.Ann Surg Oncol，2013，20（1）：120-127.

［21］LYMAN GH，TEMIN S，EDGE SB，et al.Sentinel lymph node biopsy for patients with early-stage breast cancer：American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline update［J］.J Clin Oncol，2014，32（13）：1365-1383.

［22］FARSHID G，PRADHAN M，KOLLIAS J，et al.A decision aid for predicting non-sentinel node involvement in women with breast cancer and at least one positive sentinel node［J］.Breast，2004，13（6）：494-501.

［23］高雅军，何英剑，范照青，等.阳性前哨淋巴结≤2枚乳腺癌非前哨淋巴结状态影响因素分析［J］.中华医学杂志，2014，94（30）：2355-2358.

［24］VANDENHOVENI，VANKLAVEREND，VOOGDAC，et al.A dutch prediction tool to assess the risk of additional axillary non-sentinel lymph node involvement in sentinel node-positive breast cancer patients［J］.Clin Breast Cancer，2016，16（2）：123-130.