剖宫产术后曲马多与舒芬太尼静脉自控镇痛治疗方案的疗效、安全性及经济性评价

2018-02-03魏连群祁源江

中国药物经济学 2018年1期

高玮雷毅魏连群祁源江胡明

世界卫生组织（WHO）2007年的研究报告指出，亚洲总剖宫产率为27.3%，其中以我国最高为46.2%，显著高于WHO推荐的15%[1]。术后疼痛是剖宫产手术常见的并发症[2]，所引起的病理生理改变将直接影响产妇术后的身体恢复。临床上使用较广的是患者自控镇痛（Patient controlled analgesia,PCA）[3]，其可分为患者静脉自控镇痛（patient controlled intravenous analgesia,PCIA）和患者自控硬膜外镇痛（patient controlled epidural analgesia,PCEA）[4]。PCIA因其良好的产妇接受度、相对较高的安全性和较少的副作用，成为剖宫产术后镇痛的主要手段之一。本试验采用前瞻性临床观察的研究方式，以评价剖宫产术后PCIA曲马多与舒芬太尼用药方案的疗效、安全性及经济性。

1 资料与方法

1.1 研究对象本试验为随机对照前瞻性临床观察研究，试验设计伦理原则严格遵照《药物临床试验质量管理规范（GCP）》符合国际CONSORT临床试验指南[5]要求，本研究所开展的临床试验已在中国临床试验中心注册，注册号为ChiCTR-IPR-16008261。研究自2016年起在新疆维吾尔自治区某三甲医院实施，纳入剖宫产术后需使用PCIA进行镇痛的产妇。

1.2 研究对象的纳入排除标准

1.2.1 纳入标准①单胎，足月妊娠；②诊断符合美国麻醉医师协会（ASA）标准Ⅰ-Ⅱ级；③年龄20～40岁，身高155～178 cm，体重60～85 kg；④自愿签署了剖宫产手术及PCIA知情同意书的产妇；⑤符合剖宫产手术的其他指征。

1.2.2 排除标准①合并有心、脑、肝、肾以及造血系统等严重疾病者；②过度肥胖的产妇；③过敏体质以及具有阿片类药物、曲马多过敏者；④长期使用酒精、镇痛药、阿片类药物以及阿片类药物成瘾者；⑤具有呼吸功能不全、上呼吸道不通畅、睡眠呼吸暂停、循环不稳等；⑥镇痛药物应用禁忌证者；⑦具有神经、精神、语言功能障碍无法进行疼痛评估者；⑧麻醉穿刺出现异感者；⑨急诊剖宫产产妇；⑩对非甾体抗炎药过敏者或有胃肠道出血或穿孔病史的产妇；⑪研究者认为不适宜参加研究的产妇；⑫不符合以上纳入排除标准。

所有纳入的研究对均需进行体格检查，主要内容包括受试者常规测量身高、体重、血压、体温、呼吸。

1.3 纳入例数及分组方法

1.3.1 样本量计算样本量按成组研究设计测算。两组样本相等时，单组样本量：n=2[(Zα/2+Zβ)σ/δ]2（当n＞50 时，n=2[(Zα/2+Zb)S/δ]2）根据文献[6]获得相关参数，计算样本量结果如表1。

表1 不同VAS时点单组样本量计算(例)

本研究以24 h观察结果作为参数计算得到单组产妇样本量为106例，考虑10%脱落率，每组117例。最终确定每组纳入产妇120例，总样本量为240例。

1.3.2 随机分组方案运用随机数字表法对产妇进行随机分组，由研究员应用SPSS 23.0统计软件产生与样本量对等的连续流水编号即药物编号，研究人员按符合条件的产妇入组先后顺序，依次给予相应的药物进行治疗。

1.4 治疗方案T组（曲马多组）：盐酸曲马多自控镇痛泵。曲马多注射剂（1 ml:50 mg；注册证号：H20140812，生产企业：Grunenthal GmbH，德国）2 ml/支，6～8支，加0.9%氯化钠注射液（生产企业：四川科伦药业股份有限公司）至 100 ml。背景剂量为2 ml/h，单次追加剂量为0.5 ml，锁定时间为15 min，维持时间为48 h。S组（舒芬太尼组）：舒芬太尼自控镇痛泵。舒芬太尼注射剂（1 ml:50 ug；批准文号：国药准字 H20054171，准许证号：TD2014-0033，生产企业：宜昌人福药业有限责任公司）2～4支，加0.9%氯化钠注射液（生产企业：四川科伦药业股份有限公司）至100 ml，背景剂量为2 ml/h，单次追加剂量为0.5 ml，锁定时间为15 min，维持时间为48 h。疗程为剖宫产手术后48 h。

1.5 疗效、安全性和经济学评价本研究共设5个访视时间点：术后4 h、8 h、12 h、24 h、48 h。

1.5.1 疗效评价分别测量两组产妇在各访视点的基本生命体征、镇痛效果、镇静状态、运动障碍、镇痛泵按压次数、患者满意度以及不良反应。具体指标如下：

①镇痛效果（主要指标）：采用数字评分法（NRS,Numerical Rating Scale）JensenMP 1986 年[7]、Paiee JA 1997年[8]研究认为与视觉模拟评分法（VAS）和其他数字和词语量表相比，更简单实用，0～10代表不同程度的疼痛。NRS得分1～3分为轻度疼痛，几乎不影响产妇的生活；4～6分为中度疼痛；7～10分为重度疼痛。

②镇静状态评分：采用 Ramsay评分（主要指标）。1级：清醒，产妇焦虑、不安或烦躁；2级：清醒，产妇合作、定向力良好或安静；3级：清醒，产妇仅对命令有反应；4级：睡眠，产妇对轻叩眉间或强声刺激反应敏捷；5级：睡眠，产妇对轻叩眉间或强声刺激反应迟钝；6级：睡眠，产妇对轻叩眉间或强声刺激无任何反应。Ramsay评分 2～4分为镇静满意，5分以上为镇静过度。

图1 NRS评分标准示意图

③运动障碍评分（次要指标）：采用改良Bromage评分标准。0级：无运动神经阻滞；1级：不能抬腿；2级：不能弯曲膝部；3级：不能弯曲踝关节。

④其他指标：产妇镇痛泵按压次数、产妇镇痛满意度得分。

各疗效指标：以均值±95%置信区间（CI）表示，并对两组数据首先进行正态性检验，数据满足正态性要求，采用两独立样本的t检验，不满足正态性检验的数据采用非参数检验，当样本量较大时（n1/2＞50）可使用Z检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

1.5.2 安全性评价以不良反应发生的类型、频次、发生率、严重程度表示，并对两组主要不良反应发生率进行χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。①记录产妇各访视点的生命体征：舒张压、收缩压、呼吸、心跳、体温值；②观察和记录研究中出现的各种不良事件（如寒战、恶心呕吐、呼吸抑制等）及其发生时间、持续时间、发生频率。但是否为不良反应需由临床医师判断。

1.5.3 经济学评价由于本研究的研究时限仅为产妇术后48 h，且具有明确的疗效指标故选用成本-效果分析方法（CEA,Cost-Effectiveness Analysis）进行分析[9]。

成本：成本=诊疗成本+给药成本+不良反应治疗成本。基于本临床观察性研究涉及治疗领域的特点，仅测算直接医疗成本，即产妇术后实施镇痛治疗的相关成本。（本研究采用全社会视角，研究时限仅为产妇剖宫产后48 h，因此不再进行贴现。）

测算指标及项目如下：①诊疗费：治疗过程中的常规观察费；②药物成本：a药物成本：镇痛药品单价（以研究医院的报价为准）×施药期间给药数量；b给药成本：镇痛泵（医院单价）+镇痛泵镇痛技术费（配制费）③不良反应治疗成本：为预防不良反应的发生或发生不良反应后的实际施治费，包括：a药物成本：为预防及治疗不良反应的药品单价×给药数量；b其他治疗费：以治疗过程中产生费用的实际施治措施进行计算。

各组的费用以均值±95%CI表示，曲马多组与舒芬太尼组之间进行统计检验，当P＜0.05为差异有统计学意义。

效果：采用产妇剖宫产术后48h NRS评分作为效果指标，得分超过 4分时对患者生活产生显著影响，以术后48 h NRS得分≤4分视为有效，NRS＞4分无效。有效率（%）=NRS得分≤4分的病例数/患者总数。

成本-效果分析：分别计算两组用药方案的成本-效果比（CER），评价两组用药方案的经济性。以成本较低组为基数，计算增量成本效果比（ICER），参考相关文献确定阈值评价ICER值的可接受性。以成本指标95%CI进行上下浮动，以及取消药品加成等政策影响下的成本可能波动范围，进行单因素敏感性分析。

2 结果

2.1 两组产妇入组过程

图2 产妇入组流程图

2.2 两组产妇基本资料比较比较两组产妇的基线数据，包括年龄、身高、体重、孕期、孕次，统计分析结果见表2。

产妇完成剖宫产术后马上连接使用镇痛泵，待产妇返回病房立即测量基本生命体征，包括收缩/舒张压、心率、呼吸和体温，具体数据见表3。

2.3 疗效分析

2.3.1 镇静效果（NRS评分）比较两组产妇术后48 h内各访视点NRS评分及镇痛效果有效率见表4和图3。

图3 术后48 h两组产妇NRS评分条形图

两组产妇48 h内NRS得分下降趋势明显。术后48 h内，曲马多组NRS得分均小于舒芬太尼组，其中术后24 h两组NRS得分差异有统计学意义（P＜0.05）；但两组术后48 h得分与术后4 h得分比较差异均有统计学意义（均P＜0.05），说明使用PCIA对减轻产妇疼痛具有显著疗效。

2.3.2 Ramsay评分比较两组产妇术后48 h内各访视点镇静效果Ramsay评分结果见表5和图4。

图4 术后48 h两组产妇Ramsay得分条形图

曲马多组与舒芬太尼组镇静评分均在 2分（产妇清醒，合作、定向力良好或安静）左右，说明两组产妇术后48 h内均处于比较好的镇静状态，两组产妇在5个访视点内数据差异均无统计学意义（P＞0.05）；舒芬太尼组在术后8～12 h出现小范围波动，而曲马多组得分稳定。

2.3.3 运动障碍得分比较两组产妇术后48 h内各访视点运动障碍得分见表6和图5。

图5 术后48 h两组产妇运动障碍得分条形图

两组产妇术后48 h内运动障碍得分均处于比较低的水平，在术后4 h～48 h产妇几乎无运动神经阻滞，基本可以抬腿、弯曲、恢复身体知觉；其中，舒芬太尼组产妇在术后24 h得分均为0，说明该访视点产妇没有出现运动障碍。

2.3.4 镇痛泵按压次数比较剖宫产术后两组产妇48 h内镇痛泵按压次数统计结果见表7和图6。

曲马多组与舒芬太尼组在术后4 h及术后12 h按压次数比较，差异均有统计学意义，曲马多组按压次数随时间的推移呈现逐步下降的趋势，舒芬太尼组的按压次数先是在术后4 h出现最小值。

表2 两组产妇基线数据比较

表3 两组产妇完成剖宫产术后生命体征比较(±s)

注：1 mmHg=0.133 kPa；两组产妇在完成剖宫产术后生命体征均处于正常状态

组别例数收缩压(mmHg) 舒张压(mmHg) 心率(次/分) 呼吸(次/分) 体温(℃)T 组 116 120.81±0.95 76.44±0.83 85.30±1.05 16.13±0.13 36.53±0.22 S 组 113 114.53±0.95 71.52±0.79 83.88±1.06 16.22±0.20 36.55±0.03

表4 术后48 h内两组产妇NRS评分比较(分,±s)

注：与T组同时点比较，aP＜0.05

组别例数 4 h 8 h 12 h 24 h 48 h 有效率(%)T 组 116 3.61±0.07 3.07±0.08 3.03±0.08 2.64±0.07 2.27±0.08 100.00 S组 113 3.64±0.06 3.58±0.07 3.21±0.07 2.90±0.07a 2.38±0.07 99.15

表5 术后48 h两组产妇Ramsay得分比较(分,±s)

组别例数 4 h 8 h 12 h 24 h 48 h T 组 116 2.05±0.06 2.00±0.06 1.97±0.05 1.94±0.03 1.95±0.03 S 组 113 2.03±0.07 2.06±0.08 2.09±0.06 1.94±0.03 1.95±0.04

表6 两组产妇术后48 h内各访视点运动障碍得分比较(分,±s)

组别例数 4 h 8 h 12 h T 组 116 0.10±0.035 0.05±0.028 0.01±0.009 0.04±0.022 0.02±0.012 24 h 48 h S 组 113 0.04±0.027 0.04±0.022 0.03±0.021 0.00±0.000 0.02±0.019

图6 术后48 h镇痛泵按压次数条形图

2.3.5 产妇满意度得分比较剖宫产术后48 h内两组产妇满意度得分结果见表8和图7。

图7 剖宫产术后48 h内两组产妇满意度得分条形图

术后4 h、8 h、12 h、24 h、48 h各访视点曲马多组得分均高于舒芬太尼组，两组数据在各访视点差异均有统计学意义（均P＜0.05）。

2.4 不良反应比较两组产妇在剖宫产术后48 h内发生不良反应的类型、病例数如表9所示。

两组产妇均未发生呼吸抑制现象，最常见的不良反应均为恶心呕吐，两组恶心呕吐发生率比较差异有统计学意义（χ2=4.53，P=0.033）；皮肤瘙痒方面两组比较差异有统计学意义（χ2=5.25，P=0.022）；头痛方面两组比较差异有统计学意义（χ2=6.33，P=0.012）；头晕嗜睡方面两组比较差异无统计学意义（χ2=2.53，P=0.11）；曲马多组未见有尿潴留现象发生，两组比较差异有统计学意义（χ2=4.19，P=0.04）；出汗方面两组比较差异无统计学意义（χ2=0.11，P=0.74）。

2.5 成本分析成本=诊疗成本+给药成本+不良反应治疗成本。由于本研究两组产妇在剖宫产术后48 h内未发生诊疗费用，故该项不再计入成本。计算的成本资料来源于实施医院的统一收费标准，术后镇痛总成本=镇痛泵+镇痛药品费+不良反应处理成本；治疗成本分布情况见表10。

两组产妇除主要镇痛用药不同外，使用相同的镇痛泵（南昌贝欧特医疗科技股份有限公司）单价为每个277.20元，0.9%氯化钠注射液（100 ml，四川科伦药业股份有限公司）为每支4.98元，差异主要是由于使用的镇痛用药与不良反应治疗成本所产生的，两组治疗总成本间差异有统计学意义（P＜0.01）。

2.6 术后镇痛成本-效果分析由表10和表4可知两组产妇术后镇痛的成本与效果，两组产妇术后镇痛成本-效果分析结果见表11。

表7 术后48 h两组产妇镇痛泵按压次数比较(次,±s)

注：与T组同时点比较，aP＜0.05

组别例数 4 h 8 h 12 h 24 h 48 h T 组 116 0.92±0.12 0.81±0.11 0.50±0.08 0.40±0.08 0.29±0.06 S 组 113 0.18±0.06a 0.73±0.14 0.83±0.13a 0.76±0.14 0.16±0.04

表8 剖宫产术后48 h内两组产妇满意度评分比较(分,±s)

注：与T组同时点比较，aP＜0.05

组别例数 4 h 8 h 12 h 24 h 48 h T 组 116 8.08±0.125 8.49±0.133 8.49±0.157 8.77±0.129 8.97±0.113 S 组 113 7.23±0.151a 7.24±0.123a 7.39±0.118a 7.64±0.113a 8.18±0.099a

表9 剖宫产术后48 h内两组产妇不良反应发生情况比较

表10 两组产妇术后48 h镇痛成本构成(元)

表11 两组产妇剖宫产术后48 h镇痛的成本-效果分析

结果显示，曲马多组为成本-效果比为 4.43，舒芬太尼组为 5.07，由于曲马多组镇痛方案具有更好的疗效及更低的成本，故无需做ICER进行比较。

2.7 单因素敏感性分析对成本进行单因素敏感性分析，取成本值95%CI变化区间及由于取消药品加成后药价下降 15%做单因素敏感性分析，结果见表12所示。

图8 两组用药方案成本-效果敏感性分析图

随着两组成本、药价改变，曲马多组CER值始终明显低于舒芬太尼组，说明曲马多用药方案与舒芬太尼相比具有更优的成本-效果，且结果稳定。

3 讨论

本研究选取新疆维吾尔自治区某三甲医院2016年6—12月符合入组标准的产妇共计240例，最终完成临床研究的产妇宫229例，数据完整率95.42%。

3.1 疗效评价曲马多在各访视点NRS评分均低于舒芬太尼组，显示其在术后48 h内的镇痛效果优于舒芬太尼。两组术后48 h的NRS得分与术后4 h得分相比均有大幅度的下降，其中曲马多组产妇在术后48 h的NRS得分均≤4分；舒芬太尼组术后48 h的 NRS得分高于曲马多组，仅有一例产妇的 NRS得分＞4分。

两组产妇术后48 h内Ramsay评分均维持在2分左右，产妇镇静状态良好，其中曲马多组各访视点Ramsay分值总体比较平稳，舒芬太尼略有起伏。可能是因为舒芬太尼本身是一种比较强的阿片受体激动剂，在临床应用过程中不仅表现出较强的镇痛作用，同时也是一种比较强的镇静用药。Martin J[10]研究显示，舒芬太尼可用于长时间的镇静，目前舒芬太尼也用作重症监护病房（ICU）患者的镇静用药；术后 4 h内受到手术麻醉用药的影响未显现出较强的镇静作用，随着麻醉用药在体内的代谢，舒芬太尼开始表现出较强的镇静作用，术后24 h后产妇从手术状态苏醒，舒芬太尼镇静作用逐步稳定。而曲马多作为非阿片类中枢镇痛用药，镇静作用相对平缓，故在术后48 h内保持比较稳定的效果。

除舒芬太尼在术后 4 h出现镇痛泵按压次数的最小值，其余时刻两组均呈现明显的下降趋势。出现这种现象的原因：①可能产妇在接受剖宫产手术前使用了麻醉用药，由于产妇个体差异，术后4 h未能将麻醉用药完全代谢，麻醉药物在4 h内仍具有麻醉效果，导致产妇意识未能完全恢复；②由于舒芬太尼属于阿片类镇痛药直接作用于 μ-受体，且更易穿过血脑屏障，与阿片受体具有比较好的亲和力，导致舒芬太尼组在术后 4 h产妇镇痛泵的按压次数在48 h内出现最小值，造成该现象的原因需要进一步临床研究验证。

由于本研究产妇的镇痛效果属于主观感受，通过患者对自身所处的状态进行描述，结果数据会受到产妇主观意识以及对疼痛耐受程度的影响。

3.2 不良反应评价本研究两组产妇在术后48 h发生的主要不良反应为恶心呕吐、出汗，两组产妇均未在术后48 h内发生呼吸抑制。

舒芬太尼是一种强效的阿片类镇痛药，也是一种特异性μ-受体激动剂，易导致典型的阿片样症状，而曲马多为非阿片类的中枢镇痛药，与阿片受体仅有很弱的亲和力。曲马多在恶心呕吐、头痛、头晕嗜睡、尿潴留及皮肤瘙痒方面的不良反应发生率均低于舒芬太尼，但是两组在出汗方面的不良反应发生情况差异无统计学意义。

由于本研究属于前瞻性临床观察试验，完全遵从临床上的用药原则，开展本研究的医院为减少患者术后产生恶心呕吐的发生，配液时已在镇痛泵内提前加入托烷司琼，因而会减少恶心呕吐事件的发生。所以，本研究观察到的不良反应发生率有可能会低于实际情况。

表12 成本指标敏感性变化赋值及结果

3.3 经济学评价曲马多组平均总成本为 442.59元（95%CI：442.34,449.75），舒芬太尼组平均为503.05元（95%CI：498.49,507.61），两组治疗镇痛总成本比较差异有统计学意义。曲马多组有效率为100.00%，舒芬太尼组为 99.15%，曲马多组与舒芬太尼组的CER值分别为4.43、5.07，经敏感性分析证明两组经济学评价结果稳定，说明曲马多较舒芬太尼具有更优的成本-效果。

本研究成本数据是由实际发生的费用计入，由于试验中为预防恶心呕吐这一不良反应的发生，在两组产妇的镇痛用药中同时加入托烷司琼，产生预防不良反应发生的成本，但由于产妇个体差异，所以在成本方面可能存在高估的情况。

[1]Lumbiganon P,Laopaiboon M,Gülmezoglu AM,et al.Method ofdelivery and pregnancy outcomes in Asia:the WHO global survey onmaternal and perinatal health 2007-08[J].Lancet,2010,375(9713):490-499.

[2]中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会.2016年中国出生人口将超 1750万,人民网,2017-1-23[EB/OL].http://politics.people.com.cn/n1/2017/0123/c1001-29043078.html

[2]陈孝平,汪建平.外科学[M].8版.北京:人民卫生出版社,2013:97-98.

[3]杜永君,魏淑明.患者自控镇痛的研究进展[J].医学综述,2008,14(7):1089-1091

[4]Cooper DW,Saleh U,Taylor M,et al.Patient-controlled analgesia:epidural fentanyl and i.v.morphine compared after caesarean section[J].Br J Anaesth,1999,82(3):366-370

[5]Schulz KF,Altman DG,Moher D,et al.Consort 2010 statement:Updated guidelines for reporting parallel group randomised trials[J].Int J Surg,2011,9(8):672-627.

[6]梁旭东,于昕琼,何宝通.舒芬太尼联合曲马多用于剖宫产术后自控镇痛的临床研究[J].现代中西医结合杂志,2014,23(26):2947-2949.

[7]Jensen MP,Kaorly P,Brvaer S.The measurement of elinieal Pain intensity:a eomParison of six methods[J].Pain,1986,27(l):117-126.

[8]Paice JA,Cohen FL.Validity of a verbally administered numeric rating seale to measure cancer Pain intensity[J].Cancer Nurs,1997,20(2):88-93.

[9]刘国恩.中国药物经济学评价指南及导读(2015版)[M].北京:科学出版社,2015:31-33.

[10]Martin J,Parsch A,Franck M,et al.Practice of sedation and analgesia in German intensive care units:results of a national survey[J].Crit Care,2005,9(2):117-123.