高强度聚焦超声消融联合孕三烯酮治疗子宫腺肌病的疗效评价*

罗 爽,王 艳，何 佳

(四川省遂宁市中心医院妇产科 629000)

子宫腺肌病是子宫内膜腺体和间质在激素的影响下侵入子宫肌层而发生周期性出血、肌纤维结缔组织增生的疾病，好发于30～50岁患者，约70%表现为进行性加重的痛经、月经过多、子宫增大、不孕等。子宫腺肌病的治疗包括药物、子宫切除及微无创治疗[1-2]，药物治疗可暂时缓解患者临床症状，子宫切除仅适用于年老无生育需求或同意切除子宫的患者。高强度聚焦超声(high intensity focused ultrasound,HIFU)消融术是近年来的一种新的非侵入性技术，术后第1年复发率约20.6%，第2年约32.0%， HIFU联合GnRH-a和(或)曼月乐治疗能改善临床症状并减少复发[3]。有研究发现孕三烯酮与曼月乐治疗子宫腺肌病在月经改善率、不规则阴道流血不良反应发病率等方面的疗效一致[4]，因此本研究采用 HIFU联合孕三烯酮治疗子宫腺肌病，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2013年1月至2015年12月在本院经核磁共振明确诊断的子宫腺肌病且接受了HIFU治疗的60例患者，分为HIFU组、联合药物组，每组30例。入选标准：(1)有痛经、经期延长、月经量大等明显临床症状；(2)子宫肌壁单侧增厚为主,如前壁型、后壁型或局限性病灶(腺肌瘤)；(3)子宫肌壁厚度大于30 mm；(4)在 1 年内局部病灶未接受过其他特殊治疗，如射频、介入等。排除标准：(1)合并阴道炎、盆腔炎、肿瘤等妇科或其他疾病者；(2)月经期妇女、孕妇及哺乳期妇女；(3)有磁共振及麻醉禁忌证者；(4)既往有结缔组织疾病者；(5)患者不能配合治疗。本研究经医院伦理委员会批准，所有研究对象均签署知情同意书。

1.2方法

1.2.1治疗前准备 治疗前3 d摄入软食、半流质、流质饮食，术前晚行复方聚乙二醇电解质散导泻；HIFU治疗当天清晨行清洁灌肠。术前常规备皮、脱脂、脱气、导尿并留置导尿管。

1.2.2HIFU治疗 所有患者采用JC200型聚焦超声肿瘤治疗系统在镇静镇痛下进行，患者取俯卧位，以点辐照方式治疗腺肌病灶靶区，根据患者的反应调整辐照节奏，当计划治疗区出现满意灰度变化，彩超监测病灶内部未见血流信号时结束治疗并行超声造影评价消融范围。联合药物组患者HIFU 消融治疗后第1天开始服用孕三烯酮2.5 mg/次，2次/周，连续服用3个月。

1.2.3疗效评价

1.2.3.1子宫、病灶体积及消融率评价 通过治疗前后磁共振图像或超声造影图像计算子宫腺肌病灶的消融体积及消融率。腺肌病灶消融体积=0.523×纵径×横径×前后径，消融率=无造影剂灌注区体积/腺肌病灶体积×100%。

1.2.3.2经量、痛经评分 治疗前及治疗后6、12个月使用视觉评分法(VSA)评价痛经,由患者在坐标轴标定治疗前后痛经评分值。0分代表无痛，10分代表剧烈的疼痛，根据患者标出的位置为其评出分数。经量由“无至非常多”分5种程度，分别为无(1分)、极少量(2分)、少量(3分)、大量(4分)、非常多(5分)[5-6]。

1.2.3.3贫血评估 治疗前及治疗后6、12个月行血常规了解血红蛋白水平。

1.2.3.4不良反应及并发症 在HIFU治疗后采用国际介入放射治疗协会并发症分级(SIR)标准，见表1。联合药物组观察服药后恶心、呕吐等胃肠道症状及肝功能情况等。联合药物组患者口服药物后每月需要检查肝功能情况，如果肝功能转氨酶增高同时给予保肝治疗，必要时停止药物治疗。随访中患者妊娠，需要追踪至患者分娩结束。

表1 国际介入放射治疗协会并发症分级标准

2 结 果

2.1两组患者治疗前一般情况比较 两组平均年龄、病程、BMI、子宫体积、病灶体积及痛经程度、经量等比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

2.2两组治疗后痛经、经量、贫血情况及子宫、病灶体积比较 HIFU组与联合药物组治疗结束后即刻的消融率分别为(72.03±12.75)%和(73.42±10.16)%。联合药物组患者在服用药物期间，出现闭经者15例，阴道流血者10例，5例患者经量减少及周期缩短，闭经患者停药(1～2个月内)月经来潮。HIFU组患者治疗后经期、周期无明显改变。随访期HIFU组子宫体积在治疗后12个月较前缩小20% ，病灶体积平均缩小26%，联合药物组治疗后12个月子宫体积较前缩小29%，病灶体积较前缩小30%， 分别与治疗前比较，差异有统计学意义(P<0.05)。两组患者子宫体积、病灶体积在治疗后6、12个月比较，差异无统计学意义(P> 0.05)；联合药物组患者在治疗后6、12个月与HIFU组比较，经量、痛经评分差异均有统计学意义(P<0.05)；在治疗后6个月，联合药物组患者的贫血纠正明显好于HIFU组，差异有统计学意义(P<0.05)，而在治疗12个月后，两组患者的贫血均得到纠正，差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表2 两组患者治疗前一般资料

表3 两组患者治疗后第6、12个月随访情况

a:P<0.05,与治疗后6个月HIFU组比较；b：P<0.05，与治疗后12个月HIFU组比较

2.3两组不良反应发生情况 60例患者在 HIFU 治疗后，均有可忍受的下腹部疼痛，HIFU治疗后8例患者(HIFU组、联合用药组各4例)出现阴道少许流血，未予特殊处理，3～7 d自行消失；15例患者出现骶骨尾部疼痛(HIFU组8例，联合用药组7例)，给予口服止痛药物3～5 d后好转；3例患者术后下肢感觉运动功能障碍，动态观察，术后第3天逐渐缓解，术后1周症状消失；所有患者无肠道损伤及神经损伤等并发症发生，按照SIR评分标准，60例患者无C级及以上并发症发生。联合药物组患者在治疗期间15例患者出现恶心、轻微呕吐、轻微腹痛等胃肠道症状，均可忍受，8例在治疗第3个月复查肝功能出现转氨酶轻度升高，与患者沟通后继续服用孕三烯酮及联苯双脂保肝治疗，停药后1个月复查肝功能正常。

2.4两组患者治疗后妊娠及复发情况 随访期HIFU组患者复发4人次，患者因难以忍受的痛经和(或)经量增多而退出观察，其中2例选择放置曼月乐及口服止痛药，2例选择手术治疗；联合药物组未见复发者。HIFU组1例患者妊娠，妊娠期、分娩期均未见明显异常，联合药物组5例患者妊娠，对其随访，妊娠及分娩顺利。

3 讨 论

子宫腺肌病是生育期常见疾病，20%患者系40岁以下，这些患者有强烈保留子宫或再次生育的意愿，HIFU消融治疗子宫腺肌病的安全性和有效性已在临床得到验证。有研究提示患者的年龄越大其效果越佳，可能与患者的激素水平有一定的相关性，更多研究提示联合治疗如HIFU联合GnRH-a、HIFU联合曼月乐等疗效更佳[7-8]，但GnRH-a价格较贵且可能需要反向添加，而曼月乐则不适宜宫腔过大或近期有生育需求的患者。孕三烯酮与达那唑是治疗子宫内膜异位症与子宫腺肌病的有效药物，但前者对肝功能的影响远远低于后者，孕三烯酮为19-去甲睾酮衍生物，具有较强的抗孕激素和中度抗雌激素活性，能有效地降低游离的雄激素水平，能降低血中性激素结合球蛋白，抑制促卵泡激素(FSH)和促黄体生成素(LH)水平，减少血中雌激素水平[6]。在HIFU治疗过程中，要求在保护内膜的前提下，尽量提高病灶的消融率，术后使异位的病灶发生凝固性坏死，经过机体自我吸收代谢逐渐缩小，在本研究中治疗后第6、12个月两组患者的子宫体积、病灶体积显著下降，而联合用药组患者子宫与病灶体积小于HIFU组，但差异无统计学意义(P>0.05)。联合用药组患者在治疗结束后第1天口服孕三烯酮，笔者推测术后孕三烯酮在HIFU术后直接作用于肌层残余腺体病灶、细胞，抗孕激素、抗雌激素作用可以导致其凋亡、坏死，这可解释为HIFU联合药物治疗的 “破坏-破坏再干扰效应”[9]。

研究报道孕三烯酮能明显改善子宫内膜病变患者的痛经症状且能提高患者的妊娠率[10]，本研究中两组患者痛经评分、经量评分在术后第6、12个月均降低，且两组间比较，差异有统计学意义(P<0.05)。有研究证实孕三烯酮可直接抑制异位子宫内膜增长，使之萎缩、退化，从而减轻痛经；但同时也抑制正常内膜，使经量减少、甚至闭经，因而有利患者贫血的纠正[10-11]。因此，现在更多临床中心将HIFU联合药物治疗作为生育期患者保留生育功能的首选治疗方案之一。子宫腺肌病患者因不规则阴道流血、痛经等导致生活质量降低，不利于受孕[9],在本研究中笔者发现，联合药物组患者贫血纠正情况明显优于HIFU组(P<0.05)，所有妊娠患者未见严重并发症。目前子宫腺肌病发病以生育期为主，且有年轻化趋势，本研究中心对68例有生育需求的子宫腺肌病患者进行回顾性分析发现HIFU治疗能有效改善其临床症状，而不增加妊娠及分娩的并发症发生率[12]。通过研究发现HIFU联合治疗临床症状缓解及受孕优于单一治疗，联合治疗患者耐受好。本课题组后续将进行大样本量、长期随访研究，特别是进一步观察联合治疗患者妊娠最佳时机、分娩及对新生儿的影响等情况。

总之，HIFU联合孕三烯酮治疗子宫腺肌病比单一HIFU治疗在缓解痛经、月经量、纠正贫血效果更明显，不良反应小，可应用于保留子宫特别是有强烈生育需求的患者。

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