芪苈强心胶囊对慢性收缩性心力衰竭患者血清可溶性ST2的影响

向常清，贺海波，周敬群，李丹君，杨维华，张 波，代文静

(1. 湖北省宜昌市第二人民医院(三峡大学第二人民医院)，湖北 宜昌 443000；2. 三峡大学生物与制药学院，湖北 宜昌 443001；3. 三峡大学附属仁和医院，湖北 宜昌 443001)

慢性收缩性心力衰竭(CHF)发病率和病死率均较高,其发病机制之一为心肌病理性重构，涉及心肌细胞牵张[1]，其相关的标志物是目前研究的热点，包括肾上腺髓质素、N末端脑钠肽前体(NT-proBNP)和可溶性基质裂解素2(soluble ST2，sST2)。已证实，心力衰竭患者的sST2及NT-proBNP水平显著升高[2]。芪苈强心胶囊是治疗心力衰竭效果较好的传统中药，本研究拟评价芪苈强心胶囊对CHF患者心功能、sST2及NT-proBNP水平的影响。

1 临床资料

1.1一般资料 选取2013年1月—2014年1月宜昌市第二人民医院收治的CHF患者80例，均符合《慢性心力衰竭诊断治疗指南》诊断标准[3]，多普勒超声检查示左室射血分数(LVEF)≤40%，NYHA分级Ⅱ～Ⅳ级。无Ⅱ度Ⅱ型以上的房室传导阻滞、病态窦房结综合征、洋地黄中毒、活动性心肌炎、肥厚型心肌病、肺心病、3个月内的急性冠状脉综合征；无严重感染、HIV病毒感染、脓毒症；无严重肝肾功能不全、未控制的糖尿病、哮喘、脑卒中后遗症和运动系统疾病；不是妊娠或哺乳期妇女；无自身免疫疾病、恶性肿瘤及纤维增生性疾病。将入选患者随机分为2组，2组性别、年龄、病程、疾病类型、心功能分级比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。见表1。

1.2治疗方法 对照组患者给予常规抗心力衰竭的治疗，如没有禁忌，应选用血管紧张素转化酶抑制剂、利尿剂、螺内酯、洋地黄、β受体阻滞剂等。芪苈强心组在常规抗心力衰竭治疗的基础上加服芪苈强心胶囊(石家庄以岭药业股份有限公司，批号A1305003，每粒含生药0.3 g)，每次4粒，每日3次。2组均连续治疗6个月。

表1 各组基线资料比较

1.3观察指标 2组均于治疗前和治疗6个月后观察以下项目。

1.3.1心功能指标 应用美国GE VIVID7-PRO心脏彩色超声仪，采用二维超声心动图的改良Simpson法测定左室收缩末期容积(LVESV)、左室舒张末内径(LVEDD)和左室舒张末期容积(LVEDV)，计算LVEF。做6 min步行试验，测量患者6 min内最大步行距离。

1.3.2sST2及NT-proBNP水平 清晨采空腹静脉血2管各2 mL，电化学发光免疫法测定血浆NT-proBNP水平，测定范围为5～35 000 ng/L，相关系数≥0.990 0，分析灵敏度≤5 ng/L，批内变异系数≤15.0%，批间变异系数≤15.0%，试剂盒购于上海罗氏诊断产品有限公司；采用酶联免疫吸附法测定血清sST2浓度，测定范围为3.1～200 μg/L，批内变异系数≤10.0%，批间变异系数≤10.0%，试剂盒购自Critical公司。

2 结 果

2.12组心功能指标比较 治疗前2组LVEF、LVEDD、6 min步行距离比较差异均无统计学意义(P均>0.05)；治疗后芪苈强心组的LVEDD较治疗前及对照组显著减少(P均<0.05)，6 min步行距离、LVEF较治疗前及对照组显著增加(P均<0.05)。见表2。

表2 2组心功能指标比较

2.22组sST2及NT-proBNP水平比较 治疗前2组sST2、NT-proBNP水平比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。治疗后芪苈强心组sST2及NT-proBNP水平较治疗前及对照组显著降低(P均<0.05)。见表3。

3 讨 论

大多数心血管疾病的终末阶段表现为心力衰竭，其发病率和致死率均较高，现已成为心血管疾病患者死亡的主要原因[1]。心力衰竭进展过程中激活多种相关因子，也有观点认为，损伤的心肌细胞产生氧自由基而直接损伤心肌细胞，并有效地刺激神经末梢，激活心室重构和基质的降解[4]。CHF患者发展过程中血清中乳糖凝集素(Galectin)-3和sST2的表达显示升高，不仅可以有效促进病变的进展，可对治疗起一定的拮抗作用[5]。动物实验中观察到，在压力和容量负荷增加时，sST2参与了心肌纤维化[6]。目前对心力衰竭疗效和严重程度评价方法尚无统一标准，在诸多心衰标志物中，脑钠肽(BNP)、NT-proBNP、sST2是心肌细胞应激产生的心脏激素，在调节心血管自身稳定方面具有重要价值[7]，反映了心脏压力和容量负荷情况。欧洲心脏病学会(ESC)指南推荐这两种心脏生物标志物可用于疑似心力衰竭患者的鉴别诊断和病情严重程度的评估[8]。

表3 2组sST2及NT-proBNP水平比较

sST2是白细胞介素1受体家族成员之一，是由ST2基因编码的一种血清蛋白，当心肌细胞、心肌成纤维细胞受负荷变化时，会分泌sST2[9]，是心室受到机械应力而分泌的一种新型标志物[10]。sST2与跨膜受体ST2L都由ST2基因编码，ST2L的配体是IL-33，ST2L与IL-33构成受体复合物，IL-33/ST2L信号通路在心肌保护和抗心肌纤维化方面发挥重要作用[11-12]。研究显示ST2通过IL-33结合，抑制去甲肾上腺素和血管紧张素Ⅱ诱导的核因子(NF)-κBa抑制酶的磷酸化，通过降低NF-κB与细胞核结合的活性，心脏功能失代偿时，形成对心肌的保护作用，此作用可以促进心肌细胞纤维化和肥大的进展[13-14]。sST2可以独立预测心力衰竭患者的全因死亡，且与NT-proBNP联合应用可增加预测能力[15]。sST2水平升高成为心力衰竭患者死亡或需要心脏移植的独立预测因子[16]。

通过目前规范化CHF治疗虽在一定程度内可以改善症状和预后[3]，但总体预后不好，寻找其他治疗方法仍然必要。传统中医对心力衰竭治疗越来越受到重视，芪苈强心胶囊就是一个疗效很好的中成药。芪苈强心胶囊是由黄芪、人参、泽泻、附子、丹参、葶苈子、玉竹、桂枝、陈皮、红花、香加皮等组成，是根据中医络病理论研制而成的、用于治疗心力衰竭的中成药。研究表明，芪苈强心胶囊既能增强心肌收缩力，增加心排血量，还通过抑制心肌纤维化、抑制心肌细胞凋亡、改善心肌能量代谢、调节炎性细胞因子等多途径抑制心脏重构，从而延缓了心力衰竭的发展。其抑制心肌纤维化机制，可能是通过抑制MMP活性、调节MMP/TIMP平衡、减少肥大细胞分泌心脏糜酶来抑制心肌重构[17]。本研究结果示，芪苈强心胶囊治疗CHF可增加CHF患者LVEF，改善左室功能，降低血清sST2及NT-proBNP水平。

综上所述，芪苈强心胶囊能改善心功能、减轻心肌纤维化，抑制心室重构，缓解心力衰竭症状，为治疗慢性心力衰竭开辟了新途径，其抑制心肌纤维化另一个机制可能是通过降低CHF血清sST2来完成的，其具体机制有待更进一步研究。

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