穴位注射鼠神经生长因子治疗不同年龄段儿童孤独症谱系障碍临床研究

郝永敏+孙继伟+关春荣

摘要：目的 觀察穴位注射鼠神经生长因子（mNGF）对不同年龄段孤独症谱系障碍（ASD）患儿的影响。方法 采用随机数字表法将80例ASD患儿分为对照组和试验组各40例。对照组予结构化教育、应用行为分析疗法（ABA）、感觉统合训练、语言训练，每节课程30 min，每日训练4 h，每周5 d，连续5个月；并予头针治疗，隔日1次，每周3次，30次为1个疗程，共2个疗程。试验组在对照组基础上予穴位注射mNGF，隔日1次，每周3次，10次为1个疗程，疗程间隔10 d，共治疗5个疗程。比较2组患儿孤独症行为量表（ABC）、儿童孤独症及相关发育障碍心理教育评定量表-中文修订版（C-PEP）、0～6岁儿童神经心理发育量表评分变化。结果 与本组治疗前比较，2组治疗后ABC得分明显降低（P<0.05）；试验组在18～36个月、37～54个月年龄段治疗后的ABC总分低于对照组（P<0.05）。治疗后18～36个月与37～54个月患儿儿童神经心理发育量表测试发育商试验组优于对照组（P<0.05）。与本组治疗前比较，2组治疗后C-PEP总分明显提高（P<0.05）。2组18～36个月患儿治疗后评分差异有统计学意义（P<0.05）；18～36个月患儿C-PEP总分上升最高（P<0.05）。结论 穴位注射mNGF可以改善各年龄段ASD患儿的临床症状和智力，年龄越小疗效越好。

关键词：孤独症谱系障碍；穴位注射；鼠神经生长因子；儿童

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2018.02.007

中图分类号：R272.974 文献标识码：A 文章编号：1005-5304（2018）02-0030-05

Clinical Study on Acupoint Injection of Mouse Nerve Growth Factor for Children with Autistic Spectrum Disorders in Different Age Groups

HAO Yong-min， SUN Ji-wei， GUAN Chun-rong

First Maternity and Children Hospital of Rencheng， Jining 272100， China

Abstract： Objective To investigate the effects of acupoint injection of mouse nerve growth factor （mNGF） on treatment of children with autistic spectrum disorders in different age groups. Methods Totally 80 cases of children with autistic spectrum disorders were divided into control group and experiment group according to random number table method， with 40 cases in each group. The control group was given structured education， ABA behavioral training， sensory integration training， and language training， 30 min for each class， 4 h each day， 5 d a week， for 5 months. At the same time， the control group was also given head needling treatment， once every other day， 3 times a week， 30 times as one treatment course， 2 courses. On the basis of the treatment of the control group， experiment group was given mNGF through acupoint injection， once every other day， 3 times a week， 10 times as one treatment course， 10 d between each treatment course， 5 courses in total. The scores of autism behavior checklist （ABC）， children autism and related developmental disorders psychological education rating scale-Chinese version （C-PEP）， neuropsychological development scale among children aged 0–6 years in the two groups were compared. Results Compared with before treatment， ABC scores in both group after treatment decreased significantly （P<0.05）； ABC scores after treatment in children aged 18–36 months and 37–54 months in the experiment group were lower than those of the control group （P<0.05）. Neuropsychological development scale scores in children aged 18–36 months and 37–54 months were better than the control group （P<0.05）. Compared with before treatment， C-PEP scores of both groups increased significantly （P<0.05）. There was statistical difference in the C-PEP scores in children aged 18–36 months between the two groups after treatment （P<0.05）. The C-PEP scores in children aged 18–36 months increased to the highest （P<0.05）. Conclusion Acupoint injection of mNGF can improve the clinical symptoms and intelligence of ASD children of all ages， but children can receive better treatment effects at younger ages.endprint

Keywords： autistic spectrum disorders； acupoint injection； mouse nerve growth factor； children

孤独症谱系障碍（autistic spectrum disorders，ASD）是一类以社会交往障碍、交流障碍、兴趣狭窄和刻板重复的行为方式为特征的发育性障碍性疾病。一般起病于婴幼儿时期，是导致儿童精神残疾的主要因素，发病率近年来呈现增加趋势[1-2]。研究表明，约75%的患儿智力落后[3]。ASD的致病因素和发病机制仍不清楚，目前西医普遍采用行为矫正和特殊的教育训练方法，仅能在一定程度上改善症状，大部分患儿仍需家长终生监护。笔者采用穴位注射鼠神经生长因子（mouse nerve growth factor，mNGF）治疗ASD患儿，观察其临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年2月-2017年1月本院儿童康复中心ASD患儿80例。采用隨机数字表法分为对照组和试验组各40例。对照组18～36个月12例，37～54个月16例，55～72个月12例；试验组18～36个月15例，37～54个月14例，55～72个月11例。2组患儿性别、年龄、确诊年龄、父母文化程度比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。本研究遵循《赫尔辛基宣言》相关伦理要求。

1.2 诊断标准

依据美国精神障碍诊断和统计手册第5版（DSM-Ⅴ）[4]诊断标准。

1.3 纳入标准

①符合上述诊断标准者；②年龄18～72个月；③能坚持康复训练、头针治疗、穴位注射治疗；④患儿家长对本研究知情，并由其第一监护人签署知情同意书。

1.4 排除标准

①合并癫痫，药物治疗未得到控制者；②伴精神分裂症、选择性缄默、儿童抑郁症、脑瘫、严重心脏病及肝、肾功能损害者；③有出血倾向，凝血功能差者。

1.5 治疗方法

1.5.1 对照组

采用应用行为分析疗法（ABA）、结构化教学、语言训练、感统训练、多感官训练等，采用一对一个别训练和小集体训练相结合的教学模式。每节课程30 min，每日训练4 h，每周5 d，连续5个月。头针取穴：语言一区（上点在前后正中线即眉间和枕外粗隆顶点下缘的连线中点向后移0.5 cm，下点在眉枕线即眉中点上缘和枕外粗隆尖端的头侧面连线和鬓角发际前缘相交处，上下两点连线的下2/5区），语言二区（以顶骨结节后下方2 cm处为起点，向后引平行于前后正中线的3 cm直线），平衡区（位于枕外粗隆顶端水平线上，旁开枕外粗隆顶点3.5 cm，向下引平行于前后正中线的4 cm直线），颞三针（头颞侧部，耳尖直上入发际2寸为颞一针，颞一针水平向前旁开1寸为颞二针，向后旁开1寸为颞三针），头维、神庭、百会、四神聪。针刺方法：选用0.30 mm×40 mm、0.30 mm×25 mm华佗牌不锈钢毫针，常规消毒后，针体与头皮呈15～20°夹角，快速捻转进针，将针刺入头皮下帽状腱膜下层推进。线状穴位进针25～35 mm，点状穴位进针10～15 mm。年龄18～36个月者，留针1.5 h；年龄37～54个月者，留针2 h；年龄55～72个月者，留针2.5 h。每隔0.5 h捻转行针1次。隔日1次，每周3次，30次为1个疗程，共2个疗程。

1.5.2 试验组

在对照组治疗基础上加用mNGF（未名生物医药有限公司，≥9000 AU/支）18 μg，加2 mL注射用水溶解，穴位注射。取穴：①双侧风池、肾俞；②哑门、风府、双侧足三里；③双侧内关、丰隆。每次选用1组穴位，交替使用。以2 mL注射器抽取mNGF溶解液，常规消毒，快速进针，得气后回抽无血，缓慢注入药液，每穴0.4～0.6 mL，快速出针，按压针孔。隔日1次，每周3次，10次为1个疗程，疗程间隔10 d，共治疗5个疗程。

1.6 观察指标

在治疗前及治疗后1个月内由儿童保健科医生进行测试评估并填写测评报告。

1.6.1 孤独症行为量表

孤独症行为量表（autism behavior checklist， ABC）[5]包括感觉、交往、躯体运动、语言、生活自理5个维度。ABC总分<31分为正常，31～52分为可疑，≥53～66分为孤独症辅助诊断分，≥67分可确诊。分数越高，孤独症行为越重。

1.6.2 儿童孤独症及相关发育障碍心理教育评定量表-中文修订版

儿童孤独症及相关发育障碍心理教育评定量表-中文修订版（C-PEP）[6]包括功能发展量表与病理测验量表，功能发展量表包括模仿、感知觉、精细动作、粗动作、手眼协调、认知表现、口语表达7个维度，各项分值越高代表心理障碍越轻。

1.6.3 儿童神经心理发育量表

0～6岁儿童神经心理发育量表[7]，分为大运动、精细动作、适应能力、语言、社交行为五大发育领域。发育商≥85分为正常，69～84分为边缘，≤68分为低智能，其中52～68分为轻度智力低下，36～51分为中度智力低下，20～35分为重度智力低下。

1.7 统计学方法

采用SPSS22.0统计软件进行分析。计量资料以

—x±s表示，符合正态分布采用配对t检验，组间比较采用方差分析；计数资料采用χ2检验和Fisher确切概率法；检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 2组治疗前后孤独症行为量表总分比较

与本组治疗前比较，2组治疗后ABC得分明显降低（P<0.05）；试验组在18～36个月、37～54个月年龄段治疗后的ABC总分均低于对照组（P<0.05）。见表2。endprint

2.2 2组治疗前后智力程度比较

治疗后，18～36个月与37～54个月年龄段患儿智力程度2组比较差异有统计学意义（P<0.05），55～72个月年龄段患儿智力程度2组比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表3。

2.3 2组治疗前后儿童孤独症及相关发育障碍心理教育评定量表-中文修订版总分比较

与本组治疗前比较，2组治疗后C-PEP总分明显提高（P<0.05）。2组治疗后18～36个月患儿评分差异有统计学意义（P<0.05）；C-PEP总分在18～36个月年龄段上升最多（P<0.05）。见表4。

3 讨论

ASD至今病因不明，患儿大多存在脑生物学障碍。近年瑞典和加拿大的研究显示，典型ASD中精神发育迟滞概率分别为80%～89%和76%，有40%～60%患儿智商低于50，20%～30%达70以上。部分患儿在普遍智力低下的同时可具有机械记忆、计算等特殊的能力[8]。DSM-Ⅴ反映了幼儿早期发展模式的多样性，为早期鉴别和干预提供了科学依据，使ASD的確诊年龄提早，可进行早期干预[9]。研究表明，接受过早期干预的ASD患儿大脑结构发生较大改变，且在智力、语言与适应行为的表现也获得提升，可见早期诊断与干预具有重要意义[10]。有研究表明，智商越高越不可能符合DSM-Ⅴ诊断标准[11]。本诊断标准严格，可有效识别伴有智力低下的ASD儿童，但对较高智商的ASD儿童识别则显困难。在诊断ASD和智力障碍的合并症时，对沟通的预期应低于一般发展水平[12]。伴随智力障碍的ASD患儿，随着年龄增长，问题行为和能力保持不变甚至更加严重[13]。由此可见，在ASD患儿低年龄段时，及早进行干预治疗并注重其智力提高的重要性，与本研究目标和结果相符。

ASD属中医学“语迟”“童昏”“胎弱”等范畴。病位在脑，与心、肝、肾有着密切关系。肾为先天之本，寓元阴元阳。肾藏精，主生长发育。故补肾是重要治疗方法之一，选择肾俞能起到滋肾填精、健脑益智的作用。哑门、风府为督脉穴位，督脉属脑络肾，与人的神志活动密切相关。风池为足少阳胆经穴位，位于头项交界处，能疏散少阳经气。足三里是足阳明胃经主要穴位，具有调理脾胃、补中益气、通经活络、疏风化湿、扶正祛邪之功。现代穴位作用机制研究也证实足三里穴对神经系统、内分泌系统和免疫系统均有良性调节作用[14]。内关为手厥阴心包经络穴，可疏通经络治疗心包经诸疾，凡邪犯心包影响心脏的神志病皆取本穴。丰隆为足阳明胃经络穴，是健脾祛痰、豁痰开窍的主要穴位。

穴位注射又称水针疗法，通过药物和针刺的双重作用，激发经络穴位之气，从而调整和改善机体的机能与病变组织的病理状态，穴位注射明显提高血药浓度，提高靶器官对药物的反应性、敏感性[15]。所以，穴位注射疗法不仅为针刺治病提供了多种有效的特异性穴位刺激物，也为药物提供了经络穴位这种相对特异的给药途径，提高疗效，减少用药量。

mNGF是一种由118个氨基酸组成的蛋白质，是发现最早、最典型的神经营养因子，不仅具有中枢神经系统营养因子的作用，而且能促进受损神经元再生，改善神经元病理状态，对缺氧、缺血后神经损伤具有重要的保护和修复作用[16]，是迄今发现的唯一对正常神经细胞有营养作用对损伤神经修复机能有调节作用的生物活性因子。研究发现，外周应用神经生长因子能通过血脑屏障并被脑组织吸收、分布，进而产生脑组织保护作用[17]。脑源性神经营养因子是大脑发育和功能的基础，颞叶脑源性神经营养因子表达可能参与ASD的发病过程[18]。脑营养治疗和脑物理治疗可以改善ASD患儿的脑功能障碍[19]。

正常儿童的生长发育可分为7个阶段，中枢神经系统的形态和功能发育以婴儿期、幼儿期、学龄前期、学龄期最为迅速，在学龄期脑的形态结构基本完成。由于中枢神经系统的发育具有阶段性，24个月以下的患儿，家长多不能发现异常。因此，本研究根据Gesell发育量表中婴幼儿发育的关键年龄划分法[20]将患儿分为18～36个月、37～54个月、55～72个月共3组。遵循了儿童神经运动的规律，与儿童生长发育的不同阶段相对应。

本研究表明，试验组可显著提高ASD患儿智力，改善其临床多种核心症状效果显著，疗效优于对照组，且年龄段越小疗效越明显。分析其机制，可能是18～54个月年龄段儿童神经系统处在快速发展阶段，在头针直接刺激头部特定的部位，调整、改善脑部病变及其周围神经组织的兴奋性，快速缓解血管痉挛，使脑血管扩张，阻力减低，脑血流量增加，提高脑内神经营养因子的供应。同时，mNGF经穴位注射进入人体，针药结合可更好地促进患儿神经系统发育，提高ASD患儿智力。且患儿对异常行为控制能力增强，孤独症行为减少，社会生活能力显著提高。

但穴位注射mNGF治疗ASD的具体机制还需进一步研究。且mNGF价格相对较高，有待开发廉价高效的药物。

参考文献：

[1] GARRIDO D， CARBALLO G， FRANCO V， et al. Language-comprehension disorders in non-verbal children with autism spectrum disorders and their implications in the family quality of life[J]. Rev Neurol，2015，60（5）：207-214.

[2] BAGATELL N， MASON A E. Looking backward， thinking forward： occupational therapy and autism spectrum disorders[J]. OTJR （Thorofare N J），2015，35（1）：34-41.

[3] 李凌江.行为医学[M].长沙：湖南科技出版社，2016：1033-1047.endprint

[4] American Psychiatric Association. Autism Spectrum Disorder[EB/OL].

[2013-05-18].http：//www.dsm5.org/Documents/Autism Spectrum

Disorder Fact Sheet.pdf.

[5] 李雪荣，陈劲梅.孤独症诊疗学[M].长沙：中南大学出版社，2004：56-78，97-98，160-195.

[6] 袁茵，贾美香，阎玲，等.儿童孤独症及相关发育障碍心理教育评定量表-中文修订版[M].大连：辽宁师范大学，北京：北京医科大学精神卫生研究所，2001：3-4.

[7] 首都儿科研究所.0-6岁儿童神经心理发育量表[M].北京：首都儿科研究所，2001：14-15.

[8] 邓明昱，劳世艳，Shiyan PDaL，等.自闭症谱系障碍的临床研究新进展（DSM-5新标准）[J].中国健康心理学杂志，2016，24（4）：481-490.

[9] 陈莲俊.自闭症诊断与服务的发展趋向——美国《精神疾病诊断与统计手册》第五版草案评介与预测[J].中国特殊教育，2011（8）：59-65.

[10] MYERS S M， JOHNSON C P. American academy of pediatrics council on children with disabilities. Management of children with autism spectrum disorders[J]. Pediatrics，2007，119（120）：1162-1182.

[11] MATTILA M L， KIELINEN M， LINNA S L， et al. Autism spectrum disorders according to DSM-IV-TR and comparison with DSM-5 draft criteria：an epidemiological study[J]. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry，2011，50（6）：583-592，e11.

[12] 殷敏，袁茵.美国最新自闭症谱系障碍诊断标准解析[J].中小学生心理健康教育，2014（9）：16-18.

[13] 陈强，彭仰华，徐文娟，等.不同功能孤独症儿童能力發育特征研究[J].临床儿科杂志，2014，32（4）：326-329.

[14] TIAN G H， SUN K， HUANG P， et al. Long-Term Stimulation with Electroacupuncture at DU20 and ST36 Rescues Hippocampal Neuron through Attenuating Cerebral Blood Flow in Spontaneously Hypertensive Rats[J]. Evid Based Complement Alternat Med，2013， 2013：482947.

[15] 崔晶晶，高俊虹，王玉敏，等.针药结合增效机制研究的新思路探讨[J].针刺研究，2010，35（2）：146-150.

[16] TANG X Q， CAI J， NELSON K D， et al. Functional repair after dorsal root rhizotomy using nerve conduits and neurotrophic molecules[J]. Eur J Neurosci，2004，20（5）：1211-1218.

[17] 严超英，马丙祥，尚青，等.神经生长因子（金路捷）多中心治疗小儿脑性瘫痪疗效观察[J].中华神经医学杂志，2005，4（4）：383-386.

[18] 陈淑娟，姜志梅，郭岚敏，等.脑源性神经营养因子在孤独症模型鼠颞叶皮层中的表达[J].中国康复理论与实践，2012，18（5）：426-429.

[19] 陈冬梅，邱久军，杨俊杰，等.注射用鼠神经生长因子联合神经康复治疗对孤独症谱系障碍患儿脑电生理变化的影响[J].中国当代医药， 2015，22（34）：73-75.

[20] 罗小丽，毛萌，周晖，等.脑源性神经营养因子对体外培养大鼠胚脑皮质神经元缺氧的保护作用[J].四川大学学报（医学版），2006，37（3）：373-377.endprint