老年AECOPD肺气肿临床表型病人血浆骨膜蛋白、FeNO的表达水平

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种异质性疾病[1]。2013年西班牙版慢性阻塞性肺疾病指南首先提出COPD表型分型[2],对全球COPD临床表型及个体化诊治研究起到了积极的推动作用。有研究发现肺气肿临床表型病人血清炎症标记物与非肺气肿表型COPD病人不同[3]。呼出气一氧化氮(FeNO)是嗜酸性粒细胞炎症的量化指标,有助于早期评估气道炎症,尤其在支气管哮喘病人中[4]。近年来发现血浆骨膜蛋白(periostin)参与哮喘等肺部疾病的炎症反应,尤其与嗜酸性粒细胞关系较密切[5]。临床表型研究发现肺气肿临床表型COPD病人嗜酸性粒细胞明显增多[6],与支气管哮喘病人气道炎症特征相似,尚需进一步探讨。本研究旨在观察肺气肿临床表型COPD病人FeNO、血浆骨膜蛋白的变化及二者的关系,为COPD病人按临床表型分型诊治提供帮助。

1 资料与方法

1.1 研究对象 2015年12月至2017年8月在华北理工大学附属医院呼吸内科住院就诊的慢性阻塞性肺疾病急性加重期(AECOPD)[7]病人。排除严重心脑血管疾病、过敏性疾病、肝肾脏疾病、支气管哮喘、自身免疫性疾病及骨骼系统疾病病人。均完善胸部高分辨CT(HRCT)检查。根据文献标准分为肺气肿型及非肺气肿型[8],肺气肿型病人46例纳入肺气肿组,非肺气肿型病人45例纳入非肺气肿组。另选同期健康体检者50例作为对照组。肺气肿组男30例，女16例,年龄(65.3±4.2)岁,体质量指数(BMI)为21.12±3.78,吸烟指数为(25.6±4.3)包/年,病程(12.3±3.4)年,家庭氧疗(4.2±1.4)年。非肺气肿组男22例，女23例,年龄(65.1±3.5)岁,BMI为21.42±2.54,吸烟指数为(24.6±5.9)包/年,病程(11.5±2.7)年,家庭氧疗(5.4±1.2)年。对照组男35例，女15例,年龄(66.4±3.1)岁,BMI为21.80±2.77,吸烟指数为(23.2±3.1)包/年。3组性别、年龄、BMI、吸烟状况差异无统计学意义,具有可比性。本研究通过华北理工大学伦理委员会批准,所有受试者均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 FeNO检测:每位病人均完善FeNO检测,采用纳库仑呼气分析仪(无锡尚沃医疗电子股份有限公司,SVBSDE/V03版)。依据美国胸科学会/欧洲呼吸学会(AST/ERS)推荐的方法,呼气流速为50 ml/s,检测FeNO。告知病人尽量呼气排空肺内气体,用嘴紧含测定仪滤器,深吸气后以平稳的气流均匀呼气,呼出时间为10 s,随后读取检测数值。

1.2.2 骨膜蛋白检测:每组病人均采取外周静脉血5 ml,3000 r/min 4 ℃离心 15 min,待血样分层后,吸取上层血浆测定,吸取上层血浆置于EP管中,分装后置于-80 ℃低温冰箱保存待检。用酶联免疫吸附法(ELISA)对骨膜蛋白进行测定,试剂盒均由上海生工生物制品有限公司提供,操作步骤严格按照说明书进行。

1.2.3 肺功能检查:采用MS-IOS测量仪检测3组肺功能(由肺功能室专业人员检测并使用同一台肺功能仪),均完善第1秒用力呼气容积预计值(FEV1%pred)、FEV1/用力肺活量(FVC)%,选择最佳值并记录。

2 结果

2.1 3组病人血浆骨膜蛋白、FeNO水平比较 与健康对照组比较,肺气肿组和非肺气肿组血浆骨膜蛋白、FeNO水平均明显升高,差异有统计学有意义(P<0.05)。肺气肿组病人血浆骨膜蛋白、FeNO水平均高于非肺气肿组,差异有统计学意义(P<0.05)。

表1 3组间血浆骨膜蛋白、FeNO水平比较

注:与对照组比较,*P<0.05;与非肺气肿组比较,△P<0.05

2.2 3组间肺功能比较 2组病人FEV1%pred、FEV1/FVC%水平明显低于对照组(P<0.05),肺气肿组FEV1%pred水平低于非肺气肿组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 3组间肺功能比较

注:与对照组比较,*P<0.05;与非肺气肿组比较,△P<0.05

2.3 老年AECOPD病人血浆骨膜蛋白、FeNO及肺功能的相关性 通过线性相关分析,AECOPD病人血浆骨膜蛋白与FeNO呈正相关(r=0.425,P<0.05)。血浆骨膜蛋白与FEV1%pred、FEV1/FVC%、FEV1%pred,FeNO与FEV1/FVC%为负相关(r分别为-0.523、-0.412、-0.537、-0.451,P均<0.05)。

3 讨论

国内外研究者普遍认可COPD病人存在明显异质性,并且尝试通过表型分型研究从而起到临床精准化诊治目的。有研究者通过HRCT对COPD病人分出肺气肿临床表型[8],并且发现此表型病人反复急性发作时，其肺功能受损程度及气流受限情况也会逐渐加重,与生理性肺气肿有明显不同[9]。本研究通过检测肺气肿表型COPD病人FeNO及血浆骨膜蛋白的水平变化,进一步探讨此表型特征及意义,期望可以对COPD表型精准化诊治提供参考价值。

骨膜蛋白是一种独特的细胞外基质蛋白,在组织修复、肿瘤性疾病、肺部疾病等生理和病理生理作用中有重要意义[10]。在损伤、重塑等组织中可见骨膜蛋白的表达上调,并通过与整合素的相互作用共同调节细胞表型和功能[11]。近些年FeNO作为一种快速及无创的检查被广泛应用,FeNO作为嗜酸性粒细胞炎症的量化指标,对哮喘、慢性咳嗽、COPD等分型及治疗有较大意义[12-13]。Miller等[14]在对COPD病人影像学及支气管肺泡灌洗液的研究中发现,通过HRCT分出的肺气肿型COPD病人较健康对照组肺泡灌洗液嗜酸粒细胞相关因子嗜酸粒细胞趋化蛋白、eotaxin-1及RANTES水平均显著增高,且与肺气肿严重度相关。Boschetto等[15]的研究发现COPD病人痰嗜酸性粒细胞数量与肺气肿HRCT评分呈正相关。

本研究结果显示，肺气肿组血浆骨膜蛋白、FeNO水平高于非肺气肿组,提示血浆骨膜蛋白、FeNO可能与COPD肺气肿形成有关。AECOPD病人血浆骨膜蛋白与FeNO之间为正相关性,骨膜蛋白、FeNO与FEV1%pred、FEV1/FVC%均呈负相关,提示血浆骨膜蛋白、FeNO在老年AECOPD病人中存在相互促进作用,可能存在一定程度的嗜酸性粒细胞相关性物质表达增高,对加重肺气肿及肺功能损害起到作用。

综上所述,肺气肿型与非肺气肿型老年AECOPD病人血浆骨膜蛋白、FeNO均升高,并与肺功能呈负相关,肺气肿型老年AECOPD病人血浆骨膜蛋白、FeNO水平高于非肺气肿型,血浆骨膜蛋白、FeNO水平可能在肺气肿表型形成及疾病进展中发挥重要作用。

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