胰岛素抵抗与神经系统疾病

胰岛素是由胰脏内的胰岛B细胞分泌的一种蛋白质激素。胰岛素结合其受体激活细胞内信号,从而起到调节营养物质代谢、生长发育、液体平衡、血管张力及其他等作用[1]。当各种原因如遗传因素、过度肥胖、长期高血糖、高血脂等,导致胰岛素敏感组织细胞(例如肌肉、脂肪、肝脏和血管内皮细胞等)抑制胰岛素受体信号,使其抵抗胰岛素的作用,称为胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)[2]。IR导致葡萄糖代谢异常,减少肌肉中葡萄糖的存储,并增加空腹状态下肝脏葡萄糖的输出,也导致血浆甘油三酯和游离脂肪酸的转运受损。此外,患有IR的个体通常表现出大血管的病理性改变,同时具有特征性的血管反应性异常,几种与血栓溶解有关的关键调节因子的变化以及血管炎症风险的增加,最终导致2型糖尿病、代谢综合征以及心脑血管疾病[2]。

近年来,许多研究者开始关注IR与多种神经系统疾病如阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)、帕金森病(Parkinson’s disease,PD)、缺血性卒中(ischemic stroke,IS)等的相关性,并发现他们之间存在一定的相关性,这些研究结果逐渐引起神经病学专家的重视。本文就IR与神经系统疾病的关系做一综述。

1 IR与神经退行性疾病

AD和PD是最常见的神经退行性疾病,也是全世界老年人残疾和过早死亡的主要原因[3-5]。

1.1 IR与PD PD是一种常见于中老年的神经系统变性疾病,主要病理改变为黑质多巴胺能神经元变性死亡。正常成年人的大脑中存在大量的胰岛素,其水平大约为1～2 ng/g脑组织,研究表明大脑中胰岛素的分布与胰岛素受体的分布相匹配,这说明中枢神经系统(central nervous system,CNS)中大多数可检测的胰岛素含量代表着胰岛素受体的含量[6]。

既往研究表明,神经元的能量需求与其轴突结构和神经轴的复杂程度相关,呈指数上升,多巴胺能神经元在黑质致密部中具有复杂的结构,其轴突长度和突触数目都是非常惊人的[6]。胰岛素受体密集分布在黑质致密部的多巴胺能神经元。这可能使黑质致密部的多巴胺能神经元比其他类型的多巴胺能神经元或非多巴胺能神经元对能量的应激更加敏感[7]。Willett等[8]研究发现,IR会引起显著的区域性脑葡萄糖代谢降低。因此IR可能会引起黑质致密部的多巴胺能神经元葡萄糖摄取异常、葡萄糖代谢降低,导致神经元受损,从而促进PD的发生。

另一方面,PD的发病机制涉及线粒体周转(线粒体自噬和线粒体生物发生),神经炎症和有毒蛋白低聚物的聚集和解聚等方面[9-10]。正常的线粒体生物发生、呼吸和氧自由基的代谢需要完整的核和线粒体编码的基因组的表达,现在普遍认为这一过程是由PGC1-α(线粒体呼吸酶的一种重要调节因子)调节的[11-13]。之前有研究显示，PGC1-α对氧自由基的产生具有强大的抑制作用,同时也具有提高线粒体呼吸功能的作用。而IR病人表现出PGC1-α和线粒体编码基因COX1的表达降低[13]。IR在体内的广泛进展被认为至少有一部分是通过抑制组织中的转录因子包括PGC1-α的表达来实现的。因此我们可以猜测,这是一个恶性循环,IR引起PGC1-α表达降低,后者又加剧了IR的进展,最终引起线粒体功能障碍,损害黑质致密部多巴胺神经元活性,从而促进了PD的病理改变。

1.2 IR与AD AD是发生于老年和老年前期,以进行性认知功能障碍和行为损害为特征的中枢神经系统退行性病变,其组织病理学上典型改变为神经炎性斑、神经原纤维缠结、神经元缺失和胶质增生[14]。

一些研究发现,IR与老年病人的认知控制、工作记忆和情感下降相关[15-16],在AD病人的大脑中，海马和大脑皮层的突触膜大量存在着IR[17-19],明确了IR在AD的发生及发展中扮演了重要角色。

Mattson等[20]研究发现,β-淀粉样蛋白积累,氧化应激以及神经营养因子信号传导缺陷的组合很可能在海马锥体神经元线粒体功能障碍中起作用,导致了轻度认知障碍和AD。此外,与复杂的黑质纹状体神经元一样,海马锥体神经元与大脑中其他神经元相比,也具有更复杂的结构,有更高的能量需求,这可能导致它们更易于在线粒体功能障碍引起的功能紊乱中受损,从而加速AD的进展。前文已经明确了IR与线粒体功能障碍的联系,因此与IR和PD的关系相似,IR和AD也可能有很大相关性。

AD会引起体内代偿性的慢性高胰岛素血症,Blalock等[21]分析了年轻和年老两组恒河猴的两个主要的海马分区(海马或海马角、齿状回)的记忆/认知功能的基因表达,结果表明慢性高胰岛素血症和衰老都会上调炎症/免疫通路的基因表达,下调胰岛素信号转导基因表达,阻断葡萄糖利用和降低海马神经元中的线粒体功能。越来越多的研究表明AD病人的脑部显示胰岛素和神经元胰岛素受体表达降低的证据,导致整个胰岛素信号通路的破坏,表现出IR,AD实际上是类似于2型糖尿病的神经内分泌疾病,被称为3型糖尿病(T3DM)假说[22]。

2 IR与脑血管病(cerebrovascular diseases,CVD)

2.1 IR与IS IR直接影响内皮功能引起动脉粥样硬化级联的内皮功能障碍,及其所产生的促炎细胞因子,例如肿瘤坏死因子,血管紧张素和血浆纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)等激活,引发一系列炎症变化,例如黏附分子的表达增加,纤维蛋白凝块的抑制,血栓形成和一氧化氮的产生减少,最终导致血管内皮功能障碍[23]。目前普遍认为IR与心脑血管疾病的发病率和死亡率风险增加有关。

众所周知,颅内动脉粥样硬化是IS的病因,在IR与IS相关性的研究中,Park等[24]对110例非糖尿病的IS病人的研究发现,IR是颅内血管粥样硬化的独立危险因素。Calleja等[25]对接受静脉溶栓治疗的109例大脑中动脉闭塞的IS病人的研究表明,IR可能引起更持续的动脉闭塞。IR不仅与IS的发生有关,与IS 的预后也密切相关。Bas等[26]对180例接受静脉溶栓治疗的IS病人进行对照研究，表明更高水平的IR似乎与溶栓病人的不良临床过程和预后相关。Ozkul等[27]将75例病人分为有IR和无IR 2组,发现伴有IR的IS病人急性期存在促凝状态,促凝状态加速病人颅内动脉血栓进一步形成,降低溶栓治疗效果,加重卒中的严重程度及长期预后。2010年北曼哈顿研究对1509例非糖尿病参与者进行了一项前瞻性队列研究,最终发现IR与首次发生IS的风险增加独立相关[28]。但也有不同研究结果显示,IR与IS及其任何亚型的风险不相关[29]。现有不同的研究结果说明在IR对IS风险增加的研究中仍然存在争议,值得加强进一步的实验室研究及大型临床研究，以提供更有说服力的证据。

2.2 IR与脑小血管病(cerebral small vessel disease,CSVD)等 Yau等[30]对90例肥胖青少年进行研究发现,患代谢综合征的青少年普遍有视网膜小动脉及脑微血管病变,同时发现其损伤途径是由IR来介导的。Dearborn等[31]在对社区934例参与者的研究中发现,IR与个体的腔隙性脑梗死的发生相关。Ryu等[32]对127例中老年受试者进行弥散张量成像检查,评估了受试者脑白质结构完整性,结果发现在一般健康成年人中,IR与脑白质完整性受损相关。IR与CSVD的之间的关系目前研究较少,值得进一步的研究探讨。

3 IR与其他神经系统疾病

Sacco等[33]对100例偏头痛病人及50例对照者进行病例对照研究,未发现IR与偏头痛有明显关联,但他们的研究样本较小,纳入标准没有规范,这两者是否有关联还需进一步研究探讨。

4 伴有IR的神经系统疾病病人的治疗

Kernan等[34]在新英格兰杂志上发表的一项关于伴有IR的IS或短暂性缺血发作(transient ischemic attack, TIA)二级预防中添加的吡格列酮治疗的研究引起了各位学者对IR的治疗和IS再发风险的关系的密切关注。这是一项多中心、随机双盲的研究,研究设计为入组既往无糖尿病病史,但伴有IR的近期发生IS或TIA的3876例病人,随机接受吡格列酮或安慰剂治疗,主要研究终点是致死或非致死性卒中和心肌梗死,随访4.8年,结果发现2组中全因死亡差异无统计学意义,但是由于吡格列酮治疗提高了胰岛素的敏感性,在吡格列酮治疗组终点事件发生风险低于安慰剂组,同时发现糖尿病的发生率也低于安慰剂组。虽然该研究也发现应用吡格列酮有较高的体质量增加、水肿和骨折的风险,但仍然为今后的研究指明了方向,表明治疗IR确实对心脑血管事件的预防起到一定作用。此外,胰高血糖素样肽类似物艾塞那肽、鼻内给予胰岛素等均显示对IR的治疗有效[35]。

IR对全身各组织都有损害作用,其中对神经系统的损害包括引起脑细胞退行性变化,在AD或PD的发病中起着一定的作用,导致认知障碍、运动功能障碍,还可以促进颅内大动脉粥样硬化,导致IS的发生,同时也对脑白质、脑小血管有损害作用。通过了解IR与神经系统疾病的关系,可以提前预防IR病人的神经系统疾病的发生,更好地提高人们的生活质量。

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