肿瘤病人静脉血栓疾病的药物治疗

静脉血栓栓塞(venous thromboembolism, VTE)是肿瘤病人最常见的并发症之一,也是肿瘤本身之外引起病人死亡的第二重要因素[1]。VTE是指血液在静脉系统异常凝固导致的回流障碍,包括深静脉血栓形成和肺动脉栓塞[2-3]。研究指出,90%以上的肿瘤病人均存在血液高凝状态,进而导致VTE的发生,影响肿瘤病人的治疗和预后评价[4]。VTE与肿瘤两者关系密切,互为因果,肿瘤病人血栓栓塞的风险增加,而血栓也可作为隐匿性肿瘤的最初表现。国外有研究指出,肿瘤病人发生VTE的风险为非肿瘤病人的6倍,而被确诊为VTE的病人中20%是癌症病人[5]。另有研究表明,肿瘤病人发生VTE的风险高低取决于病人自身因素、肿瘤本身和治疗[6]。因此,对于肿瘤病人的管理,VTE的预防和治疗显得至关重要,本文根据国内外相关文献,对肿瘤病人VTE的药物治疗和预防进行综述。

1 肿瘤相关VTE的抗凝治疗

1.1 低分子肝素(LMWH) LMWH能增强抗凝血酶对Ⅹa因子、Ⅻa因子活性的抑制,具有抗凝作用强、对血小板影响小、半衰期长的优越性。在一项1022位肿瘤病人参与的随机对照试验(RCT)研究中,肿瘤病人随机接受3～6 个月的LMWH抗凝治疗,或者接受LMWH与维生素K拮抗剂(VKA)共同治疗4～7 d后,再给予VKA单独治疗3～6 个月后的2组进行比较,结果显示LMWH组再发生VTE的概率大大减小[7]。国内指南中,与癌症相关的VTE首选LMWH,其中依诺肝素、达肝素、亭扎肝素等在门诊肿瘤病人的治疗中均起到良好作用[8]。NCCN (National Comprehensive Cancer Network)中曾经指出,LMWH是预防进展期或转移期肿瘤再发VTE的最佳抗凝药物[9]。ASCO (American Society of Clinical Oncology)指南中也指出, 在肾功能良好的病人最初5～10 d的抗凝治疗中,LMWH优于普通肝素(unfractionated heparin, UFH),在长期(>6个月)抗凝治疗中,LMWH优于VKA[9]。但是,对于那些低体质量、老年及肾功能衰竭的病人,应注意降低LMWH的剂量,慎重选择,及时监控和调整[10]。对于血小板减少症的病人,血小板值低于50×109/L时,应制定个体化抗凝方案。同样,对于肝素诱导血小板减少症(heparin-induced thrombocytopenia, HIT)的病人,应避免使用。

1.2 VKA 主要包括华法林、双香豆素等,以华法林最为常用。 华法林通过抑制维生素K依赖的凝血因子(Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ),从而发挥抗凝作用。一次给药后抗凝作用可以维持3～4 d,当华法林用于长期抗凝治疗时,常常与LMWH、UFH联合应用,并且维持>5 d,直到国际标准化比值(INR)≥2并且稳定之后,可以单独用药。从联合用药到华法林单独用药,应持续监测INR,调整用药剂量。给药有3种方法:(1)负荷量法,首次15～30 mg,第2天停药,第3天测凝血酶原时间(PT),确定治疗范围用量,然后2～6 mg维持;(2)每日量法:4～7 mg/d;(3)小剂量法:1 mg/d持续给药。对于患有HIT的病人,华法林应该从血小板恢复之后开始。对于不良反应的发生,可以采取静脉注射维生素K 5～10 mg拮抗。

1.3 Xa因子抑制剂 凝血因子Xa是一种丝氨酸蛋白酶,可将凝血酶原转化为凝血酶, 能够阻断内源性和外源性凝血的发生。Xa因子抑制剂是一种新型的口服抗凝剂,这使病人摆脱了监测INR、调整剂量、发生HIT以及食物药物相互作用的困扰,给病人的管理带来了便利,这类药物包括:阿哌沙班,利伐沙班和磺达肝葵钠等。

国外一项持续3年有237例癌症病人参与的回顾性研究显示,利伐沙班可以显著降低肿瘤病人VTE的再发生率和大出血的风险[11]。而且相比于LMWH,利伐沙班在具有相同抗凝疗效的基础上,有更好的安全性,不受个体体质量与性别影响,且无需监测INR。

阿哌沙班是一种高选择性、可逆的口服Xa因子抑制剂,对晚期血栓的治疗作用良好,主要经过肝脏排泄,因此有肝损伤或转氨酶、胆红素升高的病人,应谨慎使用。研究显示,在作用于非瓣膜性心房颤动卒中的预防上,阿哌沙班优于阿司匹林[12]。

磺达肝葵钠在下肢骨科手术、腹部手术及特定内科病人中,可以成为LMWH的预防性抗凝、治疗的替代物,并且对于急性冠脉综合征,尤其是经皮冠状动脉介入治疗的病人,磺达肝葵钠是很好的预防性抗凝治疗药物[13]。但是对于体质量过低、严重肾功能不全及老年人来说,不推荐应用磺达肝葵钠抗凝。

1.4 直接凝血酶抑制剂 血栓的形成依靠一系列凝血因子的酶解、激活,形成凝血酶,进而形成纤维蛋白凝块。直接凝血酶抑制剂可以直接与凝血酶结合,使其失去活性,从而阻断血栓形成[14]。直接凝血酶抑制剂相比UFH和VKA,它更加安全,在治疗剂量下不会影响血小板功能,从而避免了肝素诱导的血小板减少症的发生[15]。它分为一价抑制剂和二价抑制剂,前者为合成的小分子化合物,作用于凝血酶的活性部位,如阿加曲班(argatroban)、达比加群等。后者可作用于凝血酶活性部位和底物识别部位,包括水蛭素(hirudin)和水蛭肽(hirulog),目前临床上主要应用的是基因工程制造的重组水蛭素,如来匹卢定、比伐卢定、地西泸定等。其中,阿加曲班经过肝脏代谢,从胆汁和粪便排出体外,其余药物均经由肾脏代谢排出,因此慢性肾功能不全的病人应谨慎使用并且检测活化的部分凝血活酶时间(APTT)。然而,亦有研究显示,达比加群通过胃肠道吸收后,导致消化道肿瘤病人大出血的风险高于华法林[16]。

2 溶栓治疗

溶栓药物包括三类:第一代溶栓药物:链激酶(SK)、尿激酶(UK);第二代溶栓剂:单链尿激酶型纤溶酶原激活剂(scu-PA)、组织型纤溶酶原激活剂(t-PA)、巴曲酶等[10];新型溶栓药物:突变体、嵌合体、导向溶栓剂等。这些药物在血栓形成后尽可能短的时间内应用效果更佳。但是一些研究表明[17],溶栓后肺栓塞的风险并没有降低,还会造成大出血的不良结局。

3 抗血小板治疗

抗血小板治疗是抗凝和溶栓的辅助治疗,它通过药物抑制血小板的聚集,或是扩充血容量的方式,降低血液黏度、改善微循环,进而抑制血栓形成[18]。药物选择有阿司匹林、双嘧达莫片等。

4 肿瘤相关VTE的预防性抗凝治疗

国内相关指南中提到,肿瘤相关VTE的预防可以是机械性和药物性的[6]。指南中建议通过Khorana评分、Caprini评分等对肿瘤病人进行风险评估,从而给出准确的治疗建议。对于活动量不足和VTE的高危病人,则应进行预防性抗凝治疗。

4.1 门诊流动肿瘤病人的VTE预防 对于不接受手术或住院治疗的门诊肿瘤病人,特定肿瘤的抗凝治疗也有明显好处[19]。有研究表明,给予长达24个月的肝素抗凝预防，病人病死率明显下降,且出血风险无明显改变[20]。ASCO指南中提到,可以考虑对接受化疗的高风险肿瘤门诊病人应用LMWH进行预防性治疗。

4.2 围手术期肿瘤病人VTE的预防 研究表明,约有40%的手术病人在术后3周发生VTE,且50%的死亡是由肺栓塞导致的[21]。对于手术病人的预防抗凝已得到广泛共识,目前焦点在于预防用药持续时间的讨论。国外一篇关于抗凝用药时间长短对病人疗效的多中心研究显示:抗凝用药时间较长(1 个月)的肿瘤病人VTE发生率降低[22]。亦有研究表明,肿瘤病人接受短期(10 d)的抗凝治疗，VTE发生率是较长时间(30 d)的1.6倍[23]。因此,目前来看,对于手术后的肿瘤病人,应采用较长时间的预防性抗凝来避免VTE的发生。

5 小结

VTE是肿瘤病人的最常见并发症之一,是导致肿瘤病人死亡率上升的重要因素。近年对于VTE的预防和治疗都引起了广泛的注意,安全便利的新型抗凝药物也在不断开发。然而,对于用药后的出血事件,还需要进一步的安全性评估研究调查。

[参考文献]

[1] Robertson L, Yeoh SE, Stansby G, et al. Effect of testing for cancer on cancer-and venous thromboembolism (VTE)-related mortality and morbidity in patients with unprovoked VTE[J]. Cochrane Database Syst Rev, 2015, 6(3):CD010837.

[2] 马军, 吴一龙, 秦叔逵,等. 中国肿瘤相关静脉血栓栓塞症预防与治疗专家指南(2015版)[J]. 中国实用内科杂志, 2015,35(11):907-920.

[3] 杨名宇, 尹桃, 张馨引,等. 恶性肿瘤相关性静脉血栓的药物防治进展[J]. 肿瘤药学, 2017, 7(2):140-145.

[4] 陈国荣. 恶性肿瘤患者血栓的形成机制与诊断进展[J]. 新乡医学院学报, 2015, 32(9):891-893.

[5] Donnellan E, Kevane B, Bird BR, et al. Cancer and venous thromboembolic disease: from molecular mechanisms to clinical management.[J]. Curr Oncol, 2014, 21(3):134-143.

[6] Ay C, Pabinger I. VTE risk assessment in cancer. Who needs prophylaxis and who does not?[J]. Hamostaseologie, 2015,35(4):319-324.

[7] Akl EA, Labedi N, Barba M, et al. Anticoagulation for the long-termtreatment of venous thromboembolismin patients with cancer[J]. Cochrane Database Syst Rev, 2011(6):CD006650.

[8] 马军, 吴一龙, 秦叔逵,等. 中国肿瘤相关静脉血栓栓塞症预防与治疗专家指南(2015版) [J]. 中国实用内科杂志, 2015(11):907-920.

[9] Lee AYY. Overview of VTE treatment in cancer according to clinical guidelines[J]. Thromb Res,2018. doi: 10.1016/j.thromres.2018.01.002.

[10] 陈玉莲, 丁振宇. 恶性肿瘤并发静脉血栓的药物治疗和预防进展[J]. 西南国防医药, 2017, 27(6):643-645.

[11] Theberge I, Bowdridge J, Forgie MA, et al. Rivaroxaban shows promise as effective therapy for cancer patients with venous thromboembolic disease[J]. Thromb Res, 2017, 152:4-6.

[12] 曲迪. 抗凝血Xa因子直接抑制药研究进展[J]. 药学研究, 2012, 31(2):102-104.

[13] Delavenne X, Frappé P, Zufferey P, et al. PK evaluation of fondaparinux sodium for the treatment of thrombosis[J]. Expert Opin Drug Metab Toxicol, 2014, 10(2):269-277.

[14] Coughlin MA, Bartlett RH. Anticoagulation for extracorporeal life support: direct thrombin inhibitors and heparin[J]. ASAIO J, 2015,61(6):652-655.

[15] Robertson L, Kesteven P, Mccaslin JE. Oral direct thrombin inhibitors or oral factor Xa inhibitors for the treatment of deep vein thrombosis[J]. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2015, 12(6):CD010956.

[16] Flack KF, Desai J, Kolb JM, et al. Major Gastrointestinal Bleeding is Often Caused by Occult Malignancy in Patients Receiving Warfarin or Dabigatran to Prevent Stroke and Systemic Embolism From Atrial Fibrillation[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2017,15(5):682-690.

[17] Vedantham S, Piazza G, Sista AK, et al. Guidance for the use of thrombolytic therapy for the treatment of venous thromboembolism[J]. J Thromb Thrombolysis, 2016, 41(1):68-80.

[18] Tzoran I, Brenner B, Sakharov G, et al. Clinical outcome in patients with venous thromboembolism receiving concomitant anticoagulant and antiplatelet therapy[J]. Eur J Intern Med, 2014, 25(9):821-825.

[19] Maraveyas A, Waters J, Roy R, et al. Gemcitabine versus gemcitabine plus dalteparin thromboprophylaxis in pancreatic cancer[J]. Eur J Cancer,2012,48(9):1283-1292.

[20] Akl EA, Gunukula S, Barba M, et al. Parenteral anticoagulation in patients with cancer who have no therapeutic or prophylactic indication for anticoagulation[J]. Cochrane Database Syst Rev, 2011, 13(4):CD006652.

[21] Silvestri F, Pasca S, Labombarda A, et al. Safety of fondaparinux in the prevention of venous thromboembolism in elderly medical patients: results of a single-center, retrospective study[J]. Minerva Med,2014, 105(3):221-228.

[22] Rasmussen MS, Jorgensen LN, Wille-Jørgensen P, et al. Prolonged prophylaxis with dalteparin to prevent late thromboembolic complications in patients undergoing major abdominal surgery: a multicenter randomized open-label study[J]. J Thromb Haemost, 2006, 4(11):2384-2390.

[23] 吴铁鹰, 李改兰, 陈琳,等. 非小细胞肺癌带瘤生存患者预防抗凝治疗疗效分析[J]. 国际肿瘤学杂志, 2015, 42(6):410-413.