重视激光/光治疗终点，有效规避不良反应

尹 锐

随着科技的发展以及人民生活水平的提高，皮肤激光治疗学已成为医学激光领域发展最迅猛的分支，新技术、新设备的不断涌现，对皮肤科医生提出了更高的要求。如何掌握好最新的激光技术，操作好设备，更好地为患者和求美者提供满意的服务，是对每一位皮肤科医生的挑战。因此，在进行激光治疗时应当高度重视正确的治疗终点，有效合理地规避有风险的治疗反应，以免造成永久性损伤。

皮肤科常用激光/光、电或能量设备等来治疗良性血管性疾病，良性色素增加性疾病，多毛症，文身，瘢痕，光老化和皮肤松弛。在所有的外科手段中，激光是最精准也是最有选择性的治疗方式。很多设备均有明确的治疗“靶标”，能通过不同方式的皮肤损伤来达到治疗目的，而不会引起严重的不良反应。因此，特殊的即刻性和（或）早期的皮肤反应或治疗终点会在各种激光治疗过程中出现，并与疗效密切相关。所谓的终点反应是指激光在治疗过程中引起皮肤即刻或短时间出现的反应，这种激光-组织之间的反应，即为终点反应。临床治疗的终点反应，依赖于激光/光的类型以及治疗靶标。激光/光脉冲产生的光热效应、光机械效应以及靶基的特性均会影响到终点反应。而激光/光的波长、能量、脉宽和冷却方式等，是产生终点反应，甚至发生不良反应最重要的因素。在采用激光/光进行治疗时，了解其治疗终点反应，对于有效发挥其效力非常重要。

1 激光/光治疗时有效的终点反应

1.1 良性色素性疾病

采用激光或脉冲强光（intense pulsedlight，IPL）治疗依赖于选择性光热作用原理破坏黑素小体，从而导致色素被破坏、吸收，最终达到治疗的目的[1]。治疗雀斑常选用短脉宽激光（纳秒或皮秒）的532 nm、694 nm、755 nm Q-开关激光。治疗的终点是即刻皮肤发白，持续3～20 min，然后出现颜色加深。采用532 nm激光治疗时，由于血红蛋白的吸收峰与之接近，因此容易出现紫癜[2]。长脉宽（ms）激光或IPL治疗的终点是能够使雀斑颜色轻度加深，而对周围正常组织不影响。周围正常组织会有轻度的发红，但是会在数分钟之内消退。组织病理学上，这种轻微变黑的终点反应与表皮中有色细胞发生坏死有关[3]。太田痣常采用755 nm，1064 nm，694 nm Q-开关激光治疗，其即刻反应是治疗区发白，1064 nm治疗后皮损区会出现渗血、出血和结痂；过度增加激光的能量并不能增加疗效，反而可能会出现不必要的表皮损害[4]。颧部褐青色痣常采用755 nm、694 nm Q-开关激光治疗，即刻反应是治疗区发白。颧部褐青色痣常伴有黄褐斑，治疗时应注意过大的剂量对皮损消退无益，不仅会加重色素沉着，而且会加重黄褐斑。对文身而言，采用Q-开关激光或皮秒激光治疗后出现皮损发白，即刻皮损轻度隆起1 mm左右。长脉冲激光或者IPL不应用于治疗文身，尤其是IPL，会导致瘢痕形成。

1.2 良性血管性疾病

采用激光或IPL治疗血管性疾病同样依赖于选择性光热作用原理，理论基础在于血管中的氧合血红蛋白和还原血红蛋白可以吸收特定波长的激光能量[5]，包括532 nm钛酰磷酸钾（postassium titanyl phosphate，KTP），585 nm/595 nm脉冲染料激光（pulsed dye laser，PDL）或者755 nm翠绿宝石激光，810 nm半导体激光以及1064 nmNd:YAG激光，从而破坏血管内皮细胞[6]。采用正确的波长、激光能量，光斑大小以及脉宽，就可以治疗血管性病变。激光或脉冲强光能治疗的病变包括鲜红斑痣（port wine stain，PWS）和其他微血管畸形、血管瘤、毛细血管扩张、红斑毛细血管扩张型玫瑰痤疮、蜘蛛痣、樱桃状血管瘤、疣、红斑期瘢痕、皮肤异色病等。选择正确的波长，结合适当的脉宽和能量就可以达到理想的治疗效果。通常来讲，脉宽应等同于目标血管的热弛豫时间。热弛豫时间（s）与毫米级的血管直径的平方相同。而对于非常小的血管，如儿童的PWS或者是婴幼儿的血管瘤，选择短脉宽（0.5～3 ms）才能与微血管的热弛豫时间相匹配。对粗大的血管，如成人面部毛细血管扩张，长脉宽（6～50 ms）更能匹配这些粗大血管的热弛豫时间[7-9]。

不同脉宽激光治疗后产生的终点反应也是不同的。对PWS和其他的血管畸形而言，脉冲染料激光（585 nm/595 nm）应用最广泛，出现紫癜是治疗的终点反应[9-11]。KTP和IPL也能用于PWS的治疗，其治疗终点依赖于波长和脉宽[12]。在同样的波长和能量情况下，长脉宽可能不会像短脉宽一样产生紫癜。在PDL治疗儿童PWS中，同样的安全治疗能量下，选择脉宽＞3 ms时，有可能不会产生紫癜。长波长的激光可以产生更深层次的治疗，如翠绿宝石755 nm激光会比KTP、PDL治疗深度更深，可以用于治疗成人增生性肥厚性的PWS，有时也可以用于治疗儿童顽固型的PWS，尤其是高血流量的血管[13]。Nd:YAG激光（1064 nm）可以穿透整个表皮，直到皮下组织，因此可以治疗成人的PWS。但是由于在治疗的过程中，需要设置较高的能量，而且治疗过程中会产生高铁血红蛋白，相比目标血管而言更容易损伤动脉血管，因此比PDL风险高[14]。

对翠绿宝石激光或Nd:YAG激光，治疗的终点不同，尽量要把表皮的灼伤降到最低。不像PDL，这些激光的能量应该控制在仅仅能产生紫癜，或产生的紫癜颜色是紫蓝色。

1.2.1 婴幼儿血管瘤（infantile hemangioma，IH）与血管畸形不同，治疗婴幼儿血管瘤的目标不是破坏血管，而是触发生物学级联反应导致血管瘤的消退，但具体机制不清。PDL治疗促使增殖期或稳定期IH的早期清除，能有利于清除溃疡性疼痛性血管瘤的快速消退[16,17]。过早和过于积极的PDL治疗可能会导致溃疡形成，或者持久性的色素异常，特别是冷却使用不当时[18]。临床治疗时，正确的治疗终点是亚紫癜量。在治疗后1 min内会出现短暂的或一瞬间的皮损变黑。选择激光治疗主要用于对药物反应差的或者伴有溃疡者，或对心得安不耐受的患儿[19-21]。

1.2.2 毛细血管扩张 不管什么原因导致的毛细血管扩张（玫瑰痤疮、蜘蛛痣、光老化、CREST综合征），对IPL或者激光的两个有用的治疗终点是：即刻血管变黑或者即刻血管消失，而并不一定强制要求紫癜现象的出现[22]。与PWS相比，激光或IPL采用长脉冲延迟（10～50 ms）可以避免正常的小血管受损，避免产生紫癜。长脉宽对面部毛细血管扩张更为适合，而且能治疗直径在200～500 μm的血管[23]。即刻血管颜色变暗，是由于含氧血红蛋白发生热变性，从而产生了颜色较深的高铁血红蛋白。即刻血管消失，比血管颜色变暗需要更高的能量。热效应是目标血管中热凝固和胶原变性导致血管收缩而致。这种激光-组织的相互作用导致血管的收缩，从而使血管管腔排空[6]。

大的静脉畸形，需要长脉宽参数配合适当的冷却措施；小的静脉曲张，目标血管颜色变暗或者消失，是治疗的终点。对于大一些的血管，例如皮肤的静脉，或者是静脉畸形，采用长脉宽治疗时，常常会有比较闷的“噗”的声音，或者是能感受到手具的反冲。这是由于静脉内血流气泡扩张产生。治疗樱桃状血管瘤需要采用短脉宽，没有瘀点的紫癜是其治疗终点，静脉湖对30 ms的800 nm半导体激光反应良好，血管颜色加深或者消失是治疗的终点。

1.3 脱毛

脱毛治疗的目标是造成色素性毛囊的不可逆性损害，而不损伤含有色素的表皮。脱毛的波长在600～1 000 nm，脉宽范围1～200 ms。红宝石激光（694 nm）、翠绿宝石激光（755 nm），半导体激光（810 nm），Nd:YAG激光（1064 nm）和IPL主要是针对毛囊中的黑素[24-26]。Nd:YAG激光对深肤色黑色毛发治疗相对安全，与短波长相比，黑素吸收1064 nm较少，因此对表皮损伤相对较少[26]。皮肤冷却是必需的，特别是深肤色人群。需要强调的是，没有任何激光或者IPL可以治疗白色毛发。

激光或IPL脱毛的终点反应是治疗后数分钟内毛囊周围出现红斑或者水肿。这种终点反应是嗜酸粒细胞的炎症反应，与毛囊的损伤有关。深肤色的患者，红斑有时很难出现。侧方位观察可以发现毛囊周围水肿性丘疹。尽管可见的毛干会汽化或者烧焦，但不会出现焦痂、水疱、结痂或者溃疡形成。长脉冲的半导体激光带有接触性冷却，可以烧焦毛发。应当仔细将这些焦痂从激光探头处移去，否则会造成皮肤烧伤。脱毛激光治疗前，应当充分备皮，否则容易导致不良反应发生。

1.4 没有明确终点反应的激光

点阵激光和非剥脱的中红外激光没有特殊的治疗终点反应，点阵激光治疗后会出现白色或黑色的点状结痂。任何非剥脱性中红外及激光出现即刻反应均意味着真皮的坏死。非剥脱点阵治疗时注意采用正确的冷却方式，避免脉冲重叠对避免烧伤非常重要。非剥脱点阵激光可能会或不会出现与热损伤相关的白色小点。治疗过后出现水肿或者轻度红斑对疗效有益。小的黑色小点或者是颜色加深的雀斑和色素性皮损，可以在数分钟或数小时内出现，尤其是1 927 nm铥点阵激光[27]。组织学上，有表皮和真皮的热损伤，但是治疗后即刻几乎没有炎症。

1.4.1 剥脱性点阵激光 剥脱性点阵激光可能会有点状出血现象，但这并不是治疗的终点，通常Er:YAG比CO2点阵更容易出现出血情况。出血受皮肤状态（如正常皮肤、成熟瘢痕或新瘢痕）和治疗脉宽影响，脉宽越长可以产生更多的热凝固，引起较少的出血。激光的深度常常会超过真皮乳头，治疗后数分钟后会出现渗出[28]。

1.4.2 非剥脱性的中红外激光Nd:YAG 1320 nm激光，半导体激光1450～1550 nm，这些激光理想的相互作用是产生一个上下颠倒Ⅰ度皮肤烧伤，真皮浅中层会出现特异性地热损伤[29]。这些设备均无治疗终点。如果激光的能量足够高，也可以产生一个可见的即刻效应，即白色丘疹产生，这些是由于真皮的凝固和坏死所致。激光的能量设置应该低于可以产生任何可见治疗反应的剂量，治疗之后有微红现象是比较好的治疗反应[29-31]。

若以SBM频次及其定义的“治疗成功”为主要终点，为洗脱药物和稳定基线，一般需要设计1～2周的导入期；以成功解除嵌塞为主要终点，一般无需设计导入期。有研究表明，对FC患儿在维持治疗前解除粪便嵌塞，其治疗反应优于未解除嵌塞者［23］。因此，对于长期试验，在导入期后、用药前可以采取解除嵌塞治疗措施，一般口服泻剂或灌肠治疗3 d。

2 有预警作用的警示性反应

警示性的终点反应是立即能看到的终点反应，或者是激光照射后对组织损伤有提示作用的表现。这些反应有时是治疗反应，有时却有预警效应。主要可以分为以下几种。

2.1 尼氏征反应

角质形成细胞发生坏死会在5 min之内出现尼氏征，当用手指从旁轻压水疱，就会出现表皮和真皮的剥脱。尼氏征主要是由于角质形成细胞和真皮之间的黏附缺失导致。这种现象提示表皮坏死，紧接着就有可能出现水疱、糜烂或者溃疡，因而会增加感染的风险，出现色素改变或者瘢痕形成[32]。

因此，在治疗的过程中需要仔细观察是否有尼氏征发生，尤其是患者在治疗的过程中感觉特别疼痛的时候。如果患者治疗前有曝晒史或肤色较深，就容易发生尼氏征。任何非剥脱激光采用较高的能量或过多的光斑重叠（快速反复在某一位置重叠），及治疗过程中冷却不及时，均可导致尼氏征发生。因为激光/IPL治疗之后整个区域会出现水肿或红斑，导致皮肤被烧伤的征象很难评价。当使用激光或光进行治疗时，应当先用一个测试光斑治疗后观察5 min，以确定是否有尼氏征发生，然后再确定治疗参数是否可行。

2.2 剧烈疼痛伴有皮肤组织改变

在采用激光、IPL或者其他设备进行皮肤治疗时，如果出现剧烈的疼痛，往往提示可能有不良反应发生。过高能量的IPL治疗后可能会出现皮肤瞬时发白，继而出现发红、肿胀，甚至出现水疱[33]。穿透较深的单极射频或者超声的治疗可以导致脂肪的损害，表现为上覆的表皮有小凹陷。当光电治疗出现Ⅱ度或Ⅲ度烫伤时会出现如下表现：严重的疼痛、密集红斑、局部水肿、水疱、表皮飞溅（或者表皮片状剥脱或者表皮黏附在手具上）、表皮缺失或者溃疡形成。这些医源性的损伤可能会出现糜烂和（或）溃疡、结痂、色素性改变、继发感染和瘢痕形成[33]。

在采用激光/IPL进行脱毛时，当烧焦的毛发贴附在手具的接触面时，会导致能量被烧焦的组织极大的吸收，这样就会导致在接下来的治疗中出现“邮票”样烧伤。在治疗前和治疗过程中及时清理治疗手具，可以有效规避不良反应发生。

当采用动态冷却系统时（dynamic cooling device，DCD），如果设置不当也可能出现皮肤冻伤，液氮冷喷和激光发射之间如果出现偏差，会导致弓形或者新月形的皮肤损伤。另外，如果激光手具没有完全垂直于皮肤表面，也可能会出现新月形的皮肤损伤。有警示性的终点反应是皮肤上有亮白色结霜并持续数秒，如果治疗的过程中多加注意，这种情况是完全可以避免的。

2.3 皮肤收缩

Ⅰ型胶原是真皮中最丰富的蛋白。当温度上升到70℃，Ⅰ型胶原会发生螺旋样扭曲的构向改变，能够导致即刻的皮肤皱缩。这个终点反应能明确地提示真皮热损伤[34]。对某些适应证而言，即刻中等程度的皮肤收缩是非常有用地治疗终点（尤其是剥脱性激光嫩肤或者是高密度剥脱性点阵激光最后一遍治疗）。但是，任何治疗均不希望出现真皮损伤，看到这种反应应该停下来再次评估确认治疗状况。例如，即刻皮肤收缩不应该在任何选择性光热作用类激光中出现（如血管性皮损，色素性皮损，纹身，或者脱毛）。这种警示性征兆也会发生在IPL、射频（radiofrequency，RF）、超声或者等离子体（plasma）治疗中。另一个典型的临床征象是“Pucker”征，即以光斑为中心向四周出现放射性的线条。更多细微的真皮发生皱缩的征象是皮肤轻微有点上抬，摸起来有紧实感[32]。因此在治疗的过程中，尤其是在初次治疗或者调整参数进行治疗时，发射一个脉冲后应当观察3～5 min，根据皮肤反应调整治疗参数，以规避风险。

2.4 烧焦

当组织大部分的水分被去除后，如果继续增加能量，就有可能出现组织烧焦的情况。会在表皮出现薄薄的一层黑色或者深褐色物黏附在皮肤表面。皮肤烧焦意味着过多的热损伤，有可能留下永久性瘢痕。

3 总结

在采用光、声、电进行治疗过程中，特异性的以及可以观察到的治疗反应，能反映出治疗的效果或者是不期望发生的皮肤损伤及不良反应。每个操作者都应当熟练掌握每一类光电设备的治疗终点，尽管终点反应并不一定能保证临床疗效，但却是设置激光或脉冲强光治疗参数最重要的参考。仔细观察治疗终点反应（尤其是还未达到警告性的终点反应时）比文献或操作指南推荐的、以及设备预设的参数更为可靠。通常来讲，最安全、最有效的方式是用尽可能低的能量达到治疗终点，而不出现警示性的终点反应。如果终点反应没有达到，需要调整能量、波长、脉宽甚至重新全面评价患者的皮损状况。每位治疗医生，都应当熟悉所操作设备的特点和性质，给患者正确的推荐，予以个体化的治疗，同时要注意全面采集相关病史，治疗之前必须全面评价患者的治疗史、用药史、过敏史、光暴露史。在不同肤色的患者中，治疗的终点反应可能会不同，医生必须详细判断治疗区域的皮肤类型和皮肤状况。降低不良反应的风险依赖于选择合适的激光治疗相应的患者。针对每个色基选择正确的波长、剂量、脉宽和皮肤冷却措施是成功施行光电治疗的关键。