高危非致残性缺血性脑血管事件治疗进展

黄 环 ，粟伟栋 ，谭 红

1.南华大学附属长沙医院神经内科，湖南 长沙 410005

2.长沙市第一医院神经内科，湖南 长沙 410005

脑血管事件具有高复发率、高致残率及高死亡率的“三高”特点，全世界约有1/6的人会在一生中发生脑血管事件；在中国人群发生的脑血管事件中，3/4是缺血性脑血管事件[1]。大多数发生非致残性缺血性脑血管事件（non-disabling ischemic cerebrovascular event，NICE）的患者处于一个不稳定的状态，其NICE可能复发成为严重卒中，且一旦复发，预后极差，被称为高危NICE（high-risk NICE，HR-NICE）。《高危非致残性缺血性脑血管事件诊疗指南》[2]指出，发病后未遗留显著残疾的缺血性脑血管事件为非致残性脑血管事件。如果同时存在下列情况之一，可定义为HR-NICE：（1）发病时间在24 h内的高危短暂性缺血发作（transient ischemic attack，TIA）（即ABCD2评分≥4分）和轻型卒中；（2）急性多发性脑梗死；（3）颅内或颅外大动脉粥样硬化性狭窄程度≥50%。基于社区人群的中国成人TIA流行病学研究[3-4]发现，HR-NICE患者具有“最常见、最易复发、最易被忽视”的“三最”特点。结合中国目前的经济发展水平、人群健康特点及疾病防治目标，HR-NICE急性期治疗已成为脑血管事件防治的抓手，是脑血管事件的最佳防控时机。本文对HR-NICE急性期治疗的国内外最新进展进行综述。

1 溶栓治疗

在因病情轻微而被排除在阿替普酶（alteplase，rt-PA）静脉溶栓治疗之外的缺血性卒中患者中，约30%的患者预后不良[5]，提示应加强对这类患者的关注。该类患者可能存在“小卒中、大血管”的问题，应重点评估其危险因素及血管情况，以筛查出可能从静脉溶栓中获益的患者。

目前，国内外仍缺少对HR-NICE患者溶栓治疗的随机对照研究。在一项使用替奈普酶治疗动脉闭塞导致的轻型卒中（Tenecteplasetissue-type plasminogen activator evaluation for minor ischemic stroke with proven occlusion，TEMPO-1）研究[6]中，对50例经计算机断层血管 造 影（computed tomography angiography，CTA）检查显示颅内动脉闭塞的轻型卒中[美国国立卫生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS）评分≤5分]患者分别给予替奈普酶0.1 mg/kg和0.25 mg/kg治疗，主要终点事件为症状性出血、溶栓相关性低血压及严重的口舌水肿，次要终点事件为完全性或部分性血管再通、90 d神经和功能结局以及复发（卒中进展或卒中复发）；结果显示，0.1 mg/kg治疗组完全性血管再通率为39%，0.25 mg/kg治疗组为52%，提示颅内动脉闭塞的轻型卒中患者接受替奈普酶溶栓治疗是可行的。

在轻型卒中人群中，血管再通与改善临床结局密切相关，需要更大规模的随机对照试验来证明这种治疗方法是有效的。正在进行的大规模的随机对照试验包括：（1）rt-PA治疗轻型卒中的有效性及安全性研究[A study of the efficacy and safety of alteplase in patients with mild stroke，PRISMS（ClinicalTrials.gov注 册 号：NCT02072226）]，该研究从2014年5月开始计划入组948例轻型卒中患者（NIHSS评分≤5分），目前仍在进行之中，预计将在2018年8月完成；（2）TEMPO-2研究（ClinicalTrials.gov 注册号：NCT02398656）为TEMPO-1研究的延续，预计将在2021年完成。

一些回顾性研究也探讨了NICE溶栓治疗的有效性及安全性。美国国立神经疾病与卒中研究所（National Institute of Neurological Disorders and Stroke，NINDS）的rt-PA卒中研究[7]基于5种不同定义的轻型卒中，比较溶栓与非溶栓治疗的差异；结果显示，与安慰剂组相比，溶栓组患者有从rt-PA静脉溶栓中获益的趋势（临床结局）。在NINDS的另一项回顾性研究中，将NIHSS评分≤5分定义为轻型卒中，比较溶栓组（42例）与安慰剂组（16例，仅接受常规治疗）的治疗结局，结果显示2组的差异无统计学意义[8]。国际卒中试验3（Third International Stroke Trial-3，IST-3）纳入发病时间在3 h内、NIHSS评分≤5分的轻型卒中患者，分成标准溶栓组（55例，使用rt-PA静脉溶栓）和安慰剂组（51例）；结果显示，溶栓组患者的存活和生活自理（牛津残障评分为0～2分）比例显著高于安慰剂组（84%vs65%，P＝0.03），但2组临床结局（牛津残障评分）的差异无统计学意义（60%vs51%，P＝0.35），溶栓组未发生症状性颅内出血[9]。美国“跟着指南走（Get With the Guidelines）”项目数据库的资料显示，5 910例发病时间在4.5 h内且接受rt-PA静脉溶栓治疗的轻型卒中（NIHSS评分≤5分）患者的症状性颅内出血发生率为1.8%，威胁生命或严重系统性出血发生率为0.2%，死亡率为1.3%；出院时，仍有30.3%的患者无法独立行走，29.4%的患者不能自行回家[10]。该组资料还显示，高龄、糖尿病、非洲裔及NIHSS评分较高的患者，其相对结局更差。另一项卒中登记数据库多中心回顾性研究选择发病时间在4.5 h内且NIHSS评分≤5分的缺血性卒中患者，分为溶栓治疗组（194例，接受rt-PA静脉溶栓治疗）和未溶栓组（1 192例）；结果显示，溶栓治疗组患者卒中后3个月时的改良Rankin量表（Modified Rankin Scale，mRS）评分为0～1分的比例显著高于未溶栓组，但溶栓治疗组患者的症状性颅内出血发生率与未溶栓组患者相比，差异无统计学意义[11]。一项澳大利亚大型注册研究[12]和一项挪威单中心研究[13]的结果均表明，溶栓治疗可为轻度急性缺血性脑血管事件（NIHSS评分≤5分）患者带来获益。

2 抗栓治疗

2.1 联合用药抗栓治疗

阿司匹林是诸多循证指南推荐的唯一有效的早期抗血小板药物，但其单独应用的疗效有限；即便早期应用，脑血管事件复发率仍为10%～20%。CHANCE研究[14]是一项多中心、随机、双盲、平行对照的临床研究，共入组114个中心的5 170例患者，比较阿司匹林联合氯吡格雷（2 580例，中至低剂量阿司匹林联合氯吡格雷治疗21 d后，改为氯吡格雷单药治疗）与阿司匹林单药（2 586例）治疗发病时间在24 h内的急性HR-NICE患者的安全性和有效性；结果显示，阿司匹林联合氯吡格雷“双抗”治疗HRNICE的疗效优于阿司匹林单药，阿司匹林联合氯吡格雷组患者发病90 d后的残疾程度显著减轻，相对降幅达31%，且不增加颅内外出血风险，可显著改善患者生活质量。关于临床医师担忧的氯吡格雷停用后的“反跳现象”，CHANCE研究对入组患者进行了严密的长期随访，发现阿司匹林联合氯吡格雷组患者在停药后并未出现病情反跳现象，仍可维持临床获益长达1年[15]。由此提示，阿司匹林联合氯吡格雷“双抗”治疗可以较好地降低脑血管事件复发风险，为今后的研究提供了数据和理论依据。

2.2 替格瑞洛单药治疗

替格瑞洛是P2Y12受体拮抗剂，属于环戊三唑嘧啶类。与氯吡格雷需要经肝酶代谢后才能转变为活性药物不同，替格瑞洛的作用更为直接。JOHNSTON等[16]研究比较替格瑞洛与阿司匹林单药治疗HR-NICE患者的有效性和安全性；结果显示，相较于阿司匹林，替格瑞洛能够降低缺血性卒中事件复发风险，但这2种治疗的主要临床终点事件（卒中、心肌梗死和死亡）的差异无统计学意义，而替格瑞洛治疗并不增加出血风险；由此可见，替格瑞洛治疗HR-NICE似乎并不优于阿司匹林。

3 抗凝治疗

缺血性脑血管事件急性期抗凝治疗虽已有50余年的应用历史，但一直存有争议。CHIMOWITZ等[17]研究发现，症状性颅内动脉狭窄（狭窄程度为99%）的轻型卒中或TIA患者接受中等剂量华法林（5 mg）治疗的不良事件发生率更高，安全性不如阿司匹林治疗。AMARENCO等[18]纳入伴有主动脉粥样硬化斑块（主动脉弓斑块直径＞4 mm，且无其他明确的血栓来源）的NICE患者，比较阿司匹林联合氯吡格雷“双抗”治疗与华法林单药治疗对血管性事件的预防作用；由于样本量不足（349例），结果未发现这2种方法预防血管性事件和出血风险的差异有统计学意义，但“双抗”治疗有增加获益的趋势，且可降低死亡率。

目前，有关心源性（伴有非瓣膜性心房颤动）HR-NICE患者二级预防抗凝治疗的研究较少。欧洲心房颤动试验（European Atrial Fibrillation Trial，EAFT）[19]发现，与安慰剂相比，华法林能够明显降低HR-NICE的联合终点事件（卒中、心肌梗死、死亡），年卒中风险也从12%降至4%。

因此，对于心源性HR-NICE而言，抗凝治疗优于抗栓治疗。目前，国内外尚无有关其他抗凝药物，如达比加群酯和利伐沙班治疗HR-NICE的研究，因此有待进一步探讨。

4 精准治疗

CHANCE研究提示，尽管优化的双抗治疗方案可使HR-NICE患者的复发风险降低32%[14]，但在临床实践中，仍有8.2%的患者出现早期复发，对这类患者缺乏有效的精准治疗策略。氯吡格雷在人体内的代谢与CYP2C19基因表型显著相关，在基因表型表现为正常代谢型的患者中，氯吡格雷可以发挥良好的作用，其获益率在普通人群的基础之上另增加20%；而在基因表型表现为慢代谢/中间代谢型的患者中，则存在氯吡格雷抵抗效应，治疗效果显著降低[20]。不同于西方人种，中国人群的CYP2C19基因表型变现为慢代谢/中间代谢型的比例高达52%[21]。另一项研究发现，中国人群携带CYP2C19功能缺陷等位基因的比例高达58.8%，明显高于西方人群[20]。因此，对于中国HR-NICE患者，尤其是准备启动氯吡格雷联合阿司匹林“双抗”治疗的患者而言，应重视CYP2C19基因检测，未携带功能缺陷等位基因（即正常代谢型）的患者是“双抗”治疗的最佳获益者。

一项纳入4 762例接受氯吡格雷治疗的缺血性卒中或TIA患者的回顾性研究[14]显示，与未携带CYP2C19功能缺陷等位基因的患者相比，携带者的卒中风险显著增加（12.0%vs5.8%，相对危险度为1.92，95%置信区间为1.57～2.35，P＜0.001），携带者的不良血管事件发生率也显著高于未携带者（13.7%vs9.4%，相对危险度为1.51，95%置信区间为1.10～2.06，P＝0.01）；而2组的出血风险差异无统计学意义（2.4%vs3.1%，相对危险度为0.89，95%置信区间为0.58～1.35，P＝0.59）。由此表明，携带CYP2C19功能缺陷等位基因的患者可能不适合将氯吡格雷治疗作为首选方案，但因其安全性较好，因此可以作为在其他治疗存在禁忌的情况下的备选方案。

5 手术和介入治疗

目前，国内外指南[22-23]推荐颈动脉内膜剥脱术（carotid endarterectomy，CEA）和颈动脉支架置入术（carotid artery stenting，CAS）是除内科药物治疗以外，症状性颈动脉狭窄的主要治疗手段。北美症状性颈动脉内膜剥脱术试 验（North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial，NASCET） 和 欧洲 颈动脉外科试验（European Carotid Surgery Trial，ECST）均得出相似的结论，认为在大多数情况下，CEA是安全且有效的[24]。颈动脉血供重建内膜剥脱术对比支架置入术试验（Carotid Revascularization EndarterectomyvsStenting Trial，CREST）[25-26]提示，对于症状性颈动脉狭窄，CEA与CAS的短期和长期疗效均相当。因此，对于有适应证的HR-NICE患者，应尽早行CEA或CAS治疗。

6 总 结

综上所述，从概念的提出，到优化的联合抗血小板新技术的突破，再到个体化精准治疗策略的建立，HR-NICE一直引领国际研究的热潮。美国、德国和加拿大等国家沿用HR-NICE概念，相继开展了多项HR-NICE临床试验。这些临床试验的结果为规范HR-NICE治疗提供了高级别的循证证据，为中国、美国和加拿大等多个国家临床指南的更新和修订提供了依据，使优化的“双抗”治疗以及个体化精准治疗策略能够惠及全球HR-NICE患者，有效降低了HR-NICE复发率。对HR-NICE个体化精准诊疗策略的研究，将是未来的方向。

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