髓系肉瘤3例并文献复习

马小雯,王梅芳,陈剑芳,董春霞,杨林花

(山西医科大学第二临床医院血液科,太原 030001;*

髓系肉瘤(myeloidsarcoma,MS)是一种罕见的由髓系来源的幼稚细胞浸润、破坏髓外组织原有结构形成的实体肿瘤,也被称为粒细胞肉瘤(granulocyticsarcoma,GS),也由于富含MPO使其切面呈绿色被称为绿色瘤(chloroma)。其分类可包括孤立性MS和白血病髓外浸润性MS。孤立性MS指先于急性髓系白血病(AML)发生,30 d内骨髓检查无异常,常进展为白血病。白血病髓外浸润性MS是指同时与AML发生或继发出现,当出现在慢性粒细胞白血病中时,也可作为疾病进展为AML的先兆。本文回顾性分析了本科室收治的3例MS病例,均为白血病髓外浸润性MS,结合复习相关文献,从MS临床特点、治疗方案等进行总结。

1 病例报告

患者1,男,47岁,因排尿排便困难6月,右上后牙疼痛3月于2015年2月就诊于我院普外科,后转入我院口腔科行右上牙龈肿物切除术,术后病理提示髓系肉瘤,遂转入我科。查体:胸背部皮肤可见散在结节状肿块,直径0.5-2 cm,色暗红,无触痛,质中等,边界清楚,有瘢痕,骶尾部可见一12 cm瘢痕,右下颌可触及1个约1.5 cm×1.5 cm淋巴结,质地较韧,活动度尚可。下腹壁膀胱造瘘,局部无红肿。骨髓象:增生活跃,粒单系占49.5%,其中原粒单+幼单占31.5%,红系占18.5%,以中晚红为主;染色体核型为正常核型;AML基因突变筛查检测:NPM1A型突变,DNMT3A突变,PHF6突变,TET2突变,ASXL1突变,CEBPA突变。牙龈肿物免疫组化:MPO(+),LCA(+),Vimentin(+),CD56(-),CgA(-),Syn(-),CD3(-),CD20(-),Ki-67(+)(90%),CD34(+),CD38(部分+),CD99(+),CD138(-),TdT(-),诊断考虑髓系肉瘤。腰椎MRI:骶2-5椎体骶管内及后方软组织形态、信号异常,结合病史,转移不除外。行腰椎穿刺术并鞘内注射甲氨蝶呤、阿糖胞苷、地塞米松1次治疗中枢神经系统转移,脑脊液检查无明显异常。后予以地西他滨联合DA方案[地西他滨15 mg/(m2·d),d1-3;柔红霉素60 mg/(m2·d),d4-6;阿糖胞苷100 mg/(m2·d),d4-10]化疗,皮疹明显消退。此后患者放弃化疗,随访于病程第7月死亡。

患者2,女,36岁,因发现颈部包块进行性肿大2月于2016年3月入我院血液科。查体:双侧颌下、颈部、锁骨上区、左侧腋窝顶群、双侧腹股沟下群淋巴结肿大,最大为左侧锁骨上群,约2 cm×1 cm,质硬,表面光滑,活动度差,无压痛。行左锁骨上淋巴结病理:淋巴结结构消失,淋巴细胞弥漫增生,初步考虑淋巴瘤；免疫组化示:可见多量异常细胞弥漫增生浸润,多项标记显示仅CD43和CD10阳性,多项T、B淋巴细胞标记均为阴性。血常规:白细胞计数2.6×109/L,中性粒细胞绝对值0.43×109/L,淋巴细胞绝对值1.62×109/L,血红蛋白119.0 g/L,血小板数110.00×109/L。骨髓象:增生活跃,粒系40%,早幼粒16%,红系占8%,以中晚红为主;淋巴细胞、单核细胞、浆细胞、内皮细胞、网状细胞均可见,可见0.5%噬血细胞,可见20%分类不明细胞,POX染色(-)。骨髓流式细胞检查:18.7%异常早期T细胞,粒系发育异常,单核细胞比例偏高,考虑T淋巴母细胞淋巴瘤可能。胸腹部CT:双侧腋下、颈部多发肿大淋巴结,腹主动脉旁、盆腔及双腹股沟多发肿大淋巴结。染色体分型:46,XX[7],AML全套融合基因检测:均为阴性,T淋巴瘤克隆性基因重排结果阳性。初步考虑为淋巴肉瘤白血病,予以VCP方案化疗,期间病理结果回报左锁骨上淋巴结髓系肿瘤,TdT、CD10少数(+),CD43、MPO、CD123均(+),高度怀疑AML。结合患者病理及流式细胞检查不相符合,复查骨穿,骨髓中可见7.13%异常早期细胞。骨髓病理+免疫组化:CD117(个别+),CD15(+),MPO(多量+),Ki-67(+),TdT(个别+),CD34(少数+),CD5(少数+)。换部位行腹股沟淋巴结穿刺,病理回报:(左腹股沟淋巴结)未见淋巴结结构,单一肿瘤细胞增生,可见多量异常细胞弥漫性增生浸润,多数细胞CD43,MPO阳性,TdT(少数+),CD5(少数+),CD2、CD3、CD4仅个别细胞阳性。最后诊断为急性髓系肉瘤白血病,伴有T细胞表达,后予以标准DA方案化疗,疾病达完全缓解,后予以巩固化疗6疗程,随访至今生存良好。

患者3,男,44岁,因AML异基因造血干细胞移植术后10月发现左侧睾丸增大于2017年9月入我院血液科。2016年2月出现头痛、头晕、乏力,血常规示白细胞数297.42×109/L,血红蛋白和血小板减低,经骨髓象、染色体、融合基因、免疫分型等诊断为急性粒细胞白血病(高白细胞性,AML1/ETO阳性,ASXL2突变阳性),经降白细胞后给予DA方案诱导化疗,基因转阴,ETO定量低表达,之后给予MD-DA、HD-MA、HD-TA、AA方案强化巩固治疗,行腰穿和鞘注化疗药物预防中枢神经系统白血病5次,脑脊液未见异常。2016年11月6日和其哥哥配型HLA全相合,行异基因造血干细胞移植术,+14 d植入成功,后出现皮肤、黏膜慢性移植物抗宿主疾病(graft versus host disease,GVHD),予以抗GVHD治疗后好转,多次复查骨髓象、MRD及基因提示疾病持续缓解,AML1-ETO为0,WT-1不高。+10月发现左侧睾丸增大,复查骨髓象、MRD提示疾病持续缓解,融合基因示ETO定量低表达,ASXL2持续阴性。阴囊及精索局部彩超示左侧睾丸体积稍大(左侧为4.4 cm×2.3 cm×3.5 cm,右侧为3.7 cm×1.5 cm×2.4 cm),左侧睾丸内不均质高回声结节,大小为3.2 cm×2.0 cm,几乎占据睾丸的2/3,病理诊断:(左睾丸结节)送检活检组织,其间可见异型增生细胞浸润,细胞核椭圆形、不规则形,结合免疫组化结果符合粒细胞肉瘤。免疫组化结果:MPO(+),CD15(部分+),Ki67(局灶阳性,约占70%),AE1/AE3(-),CD3(-),CD20(-),LCA(+),Vimentin(-),符合粒细胞肉瘤。于2017年11月行单纯双侧睾丸切除术,随访至今仍生存。

2 讨论

髓系肉瘤作为一种髓系来源的原始细胞生长于髓外所构成的实体肿瘤,发生时间可以先于、同时或者继发于AML、CML、MPD、MDS等病,发生率约为2.4%-8%,由于相当一部分病人是在尸检时才被确诊,故实际发病率远高于此[1]。在一些特殊类型的白血病中发病率更高,如在伴有t(8,21)染色体异常病人中可高达18%-24%,婴儿白血病可高达25%[2]。MS最常见的发生部位为皮肤,其次为软组织、骨和淋巴结,此外,全身各个部位都可以发生,因此不同部位症状各有所不同,通常表现为无痛性肿物,也可以疼痛明显伴有压迫症状,如神经压迫症状、梗阻性黄疸、泌尿道梗阻、肠梗阻、消化道出血甚或是心血管系统症状如心衰等。淋巴结及皮肤软组织的浸润对化疗反应较好,当骨组织受累时则需要考虑联合放疗治疗[3]。

髓系肉瘤约50%的患者行骨髓或外周血细胞遗传学检查可见异常。较常见的有t(8;21)染色体异常,Pileri等[4]报道发生率约为3.3%(30个病例中出现1例)。其次为inv16,其在儿童患者中发生率更高,Dusenbery等[5]报道可高达13%。其他染色体异常,如5号或7号染色体单体、8号染色体三体等异常均有报道但发生率极低[6]。NPM1、FLT3-ITD作为较常见的AML的基因突变类型,在MS中预后意义仍不明确。Falini等[7]统计的181例病人中NPM1突变出现率为15%,在其研究中,NPM1阳性与MS患者预后不良有关,故存有争议。本研究中有1例患者伴有NPM1A型突变,患者生存时间仅为5个月。

髓系肉瘤有着较高的误诊率,常被误诊为淋巴瘤、其他恶性肿瘤、恶性黑色素瘤、髓外造血组织增生或炎症[1]。MS从组织形态学上可以将其分为三类,分化程度由成熟度差到较成熟可分为:母细胞型、未成熟型和分化型[8]。组织切片的免疫学表型作为诊断GS的重要依据,常见的MS免疫组化的标志物有:CD68/PG-M1、CD68/KP1、MPO、CD117、CD99、溶菌酶(lysozyme)、CD34、TdT、CD56、CD61、CD30、血型糖蛋白(glycophorin)、CD4、CD13、CD33等,除此之外,还可见原始单核细胞的标志物:CD14,CD163和CD11c[3]。其中,MPO和CD68被认为对MS诊断敏感性和特异性较高[9]。CD68/KP1在大部分髓系肉瘤都表达,而CD68/PG-M1是单核细胞较特异的抗原。CD34是原始细胞的标记物,表达于造血干/祖细胞表面,可表达于60%的母细胞型MS,在MPO阴性时提示诊断。同时,若CD20、CD45RO、CD79a和CD3阴性,作为T细胞和B细胞的标志,可进一步与淋巴瘤鉴别诊断。本研究中第2例MS表达MPO,CD34、CD117、CD15、CD99且伴有T系表达,被误诊为T淋巴母细胞瘤,多部位活检才最终确诊。

MS孤立型或髓外浸润型均首选AML或CML化疗,其次可考虑手术、局部化疗、造血干细胞移植及生物靶向治疗。MS是全身疾病的局部表现,越早予以化疗疾病无进展生存期则会相应延长。Neiman等[10]报道15例确诊为孤立性MS患者均未接受化疗,最终进展为急性白血病的平均时间为10个月(最短为1个月,最长为49个月);相反,接受化疗的42例患者中的25例疾病进展时间则大于11个月。Yamauchi等[11]在不同化疗方案的对比中,与最初被误诊为淋巴瘤、肉瘤和多发性骨髓瘤而采用其他细胞毒药物进行化疗组相比,采用AML方案化疗包含阿糖胞苷的化疗能够延长DFS。

放射疗法的治疗价值仍存有争议。Tsimberidou等[12]认为孤立性MS采用放疗能够延长无治疗失败生存时间(FFS)但对总生存期(OS)无影响。Avni等[13]对19例MS(2例为孤立性MS)统计发现放疗对于患者的中位生存时间影响无统计学意义(P=0.79)。同样Lan等[8]将化疗联合放疗组与单独化疗组相比,5年生存率无差异。目前仅有一些回顾性研究分析了骨髓造血干细胞移植对于MS的治疗价值。Avni等[13]对19例MS研究认为骨髓移植可明显延长患者的总生存期(P=0.018),若年龄小于47.5岁,染色体分组为良好或中等者死亡风险进一步降低,未接受移植治疗与接收移植相比,死亡风险增加(HR=1.88)。Chevallier等[14]回顾性分析了99例多中心、异基因造血干细胞移植治疗的研究,30例孤立型MS与69例白血病伴发MS相比,两组间5年无白血病生存率(30%vs37%),5年总生存率(33%vs51%)无统计学差异。自体造血干细胞移植治疗MS仍有争议,有待进一步研究。

复发难治型AML采用传统化疗方案难以获得长期生存,多种新型靶向药物的使用期望能够改善这类病人的预后。这些新型药物如FLT3-ITD抑制剂、单克隆抗体(如CD33单抗吉妥珠单抗奥佐米星)等,对伴有特定分子遗传学异常的MS患者的疗效尚在研究中,能否从这些新药中获益将作为重点研究方向[3,15]。

综上所述,MS作为一种少见疾病,应充分结合患者病史、影像学表现、肿块及骨髓病理检查、细胞遗传学等检查避免误诊,尽早诊断并早期予以AML相关化疗及造血干细胞移植治疗,以改善患者的预后,提高长期生存率。

参考文献：

[1] Paydas S,Zorludemir S,Ergin M. Granulocytic sarcoma: 32 cases and review of the literature[J]. Leuk Lymphoma,2006,47(12): 2527-2541.

[2] Tallman MS,Hakimian D,Shaw JM,etal. Granulocytic sarcoma is associated with the 8;21 translocation in acute myeloid leukemia[J]. J Clin Oncol,1993,11(4): 690-697.

[3] Avni B,Koren-Michowitz M. Myeloid sarcoma: current approach and therapeutic options[J]. Ther Adv Hematol,2011,2(5): 309-316.

[4] Pileri SA,Ascani S,Cox MC,etal. Myeloid sarcoma: clinico-pathologic, phenotypic and cytogenetic analysis of 92 adult patients[J]. Leukemia,2007,21(2): 340-350.

[5] Dusenbery KE,Howells WB,Arthur DC,etal. Extramedullary leukemia in children with newly diagnosed acute myeloid leukemia: a report from the Children’s Cancer Group[J]. J Pediatr Hematol Oncol,2003,25(10): 760-768.

[6] Tsimberidou AM,Kantarjian HM,Wen S,etal. Myeloid sarcoma is associated with superior event-free survival and overall survival compared with acute myeloid leukemia[J]. Cancer,2008,113(6): 1370-1378.

[7] Falini B,Lenze D,Hasserjian R,etal. Cytoplasmic mutated nucleophosmin (NPM) defines the molecular status of a significant fraction of myeloid sarcomas[J].Leukemia,2007,21(7):1566-1570.

[8] Lan TY,Lin DT,Tien HF,etal. Prognostic factors of treatment outcomes in patients with granulocytic sarcoma[J]. Acta Haematol,2009,122(4): 238-246.

[9] 姜青明,卢萍,周文文,等.6例髓系肉瘤的临床病理分析[J].临床肿瘤学杂志,2015,(4):351-356.

[10] Neiman RS,Barcos M,Berard C,etal. Granulocytic sarcoma: a clinicopathologic study of 61 biopsied cases[J]. Cancer,1981,48(6): 1426-1437.

[11] Yamauchi K,Yasuda M. Comparison in treatments of nonleukemic granulocytic sarcoma: report of two cases and a review of 72 cases in the literature[J]. Cancer,2002,94(6): 1739-1746.

[12] Tsimberidou AM,Kantarjian HM,Estey E,etal. Outcome in patients with nonleukemic granulocytic sarcoma treated with chemotherapy with or without radiotherapy[J]. Leukemia,2003,17(6): 1100-1113.

[13] Avni B,Rund D,Levin M,etal. Clinical implications of acute myeloid leukemia presenting as myeloid sarcoma[J]. Hematol Oncol,2012,30(1): 34-40.

[14] Chevallier P,Labopin M,Cornelissen J,etal. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for isolated and leukemic myeloid sarcoma in adults: a report from the Acute Leukemia Working Party of the European group for blood and marrow transplantation[J]. Haematologica,2011,96(9): 1391-1394.

[15] Gossai N,Cafferty R,Weigel B. Chemotherapy options for poor responders to neoadjuvant chemotherapy for orbital granulocytic sarcoma[J]. Curr Treat Options Oncol,2016,17(7): 38.