黄芪桂枝五物汤结合甲钴胺治疗TP方案化疗后周围神经毒性的研究

马雪真,张诗沅,唐燕,何小花,范经絮

（1.大庆医学高等专科学校，黑龙江 大庆 163312；2.大庆市中医医院，黑龙江 大庆 163315；3.大庆市油田总医院,黑龙江 大庆 163311；4.大庆龙南医院，黑龙江 大庆 163453）

近20年来全球肿瘤发病率逐渐上升，我国肺癌发病率每年增长26.9%[1]，肺癌已成为我国发病率最高的恶性肿瘤，预计到2025年，我国肺癌患者将达到100万，成为世界第一肺癌大国。紫杉醇+顺铂（TP）方案是非小细胞肺癌的主要化疗方案之一，然而随着临床应用时间延长、累计病例数增加，该方案引起的外周神经毒性比较明显[2]，主要表现为肢端呈手套--袜状麻木、灼热感，严重者以四肢远端对称性感觉丧失和震颤麻痹等为主要症状，可持续至紫杉醇停药后数月至数年，严重降低患者的生活质量，甚至不能耐受被迫终止继续治疗。本研究以黄芪桂枝五物汤结合甲钴胺片治疗TP方案化疗后周围神经病变，取得较好效果。

1 资料与方法

1.1 临床资料 将2015年1月～2016年9月期间在大庆油田总医院和大庆市中医医院应用TP方案化疗的非小细胞肺癌住院患者90例，纳入观察范围。入选标准：①经病理学确诊非小细胞肺癌患者；②年龄20～70岁；③KPS评分＞80分；④预计生存期＞3个月。病例排除标准：①不符合上述纳入标准者；②除周围神经病变外尚存在其他严重化疗反应影响本研究者；③消化道反应严重或者其他原因不能配合口服中药汤剂；④既往存在中枢神经病变病（如脑卒中及其后遗症）或周围神经病变病者（如糖尿病神经病变）；⑤存在手足皮肤病变者；⑥治疗依从性差者。

将符合纳入标准的入选病例采用随机数字表法分为3组：中西医结合组30例，其中男14例，女16例，年龄31～67岁，平均年龄（43.3±4.8）岁；西药组30例，其中男17例，女13例，年龄30～68岁，平均年龄（45.3±4.5）岁；中药组30例，其中男18例，女12例，年龄30～68岁，平均年龄（44.1±5.5）岁。3组患者临床资料比较差异无统计学意义，具有可比性。治疗方案均经患者或家属知情同意。

1.2 治疗方法 3组患者均接受TP方案化疗，共进行6个周期化疗；中药组在每个化疗周期开始给予黄芪桂枝五物汤（组成：黄芪9 g；芍药9 g；桂枝9 g；生姜18 g；大枣4枚）治疗，血虚者加当归15 g、熟地10 g，呕吐者加半夏15 g、陈皮15 g，下肢麻木者加牛膝8 g，杜仲10 g，上肢麻木者加姜黄8 g、桑枝10 g；水煎温服，制剂由医院制剂室提供，早晚各1次口服，每日1剂，共2周。西药组在每个化疗周期第一天给予甲钴胺片0.5 mg日3次口服治疗，共2周。中西结合组每个化疗周期第一天在使用甲钴胺片基础上结合黄芪桂枝五物汤治疗，给药方法同前两组，给药时间同样为2周。

1.3 观察指标 神经毒性反应：治疗6个周期后进行周围神经毒性分级评定，周围神经毒性反应分级参照WHO毒性标准评定，具体如下：0级：无或无变化；Ⅰ级：轻度感觉异常，腱反射减退；Ⅱ级：中度感觉异常；Ⅲ级：不能耐受的感觉异常和（或）伴功能障碍；Ⅳ级：瘫痪。

1.4 统计学方法 本研究数据均用SPSS 20.0统计软件处理。计量资料采用“”表示，组间比较采用t检验；计数资料用例数（n）表示，计数资料组间率（%）的比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

中药组和西药组神经毒性的发生率比较差异无统计学意义，中西医结合组神经毒性发生率为35%，明显低于其他两组，差异有统计学意义（P＜0.05），说明中西药结合组治疗有效。从严重程度上看，中西医结合组神经毒性严重程度较轻，其他两组差异无统计学意义，见表1。

3 讨论

TP方案引起周围神经病变的机制复杂且缺乏共识。治疗方法包括应用抗癫痫药物、抗氧化剂、营养神经治疗等，但效果不近如人意[3]。甲钴胺是维生素B12的衍生物，其中钴分子上结合一个活性的甲基基团，是一种内源性辅酶B12，外源性用药可进入神经细胞，可促进核酸、蛋白的合成，由于可以提高蛋氨酸合成酶的活性，促进髓鞘的主要结构磷脂酰胆碱合成，故可促进髓鞘的形成。有实验研究表明甲钴胺可改善周围神经病变的症状，增加传导速度[4]，故最常用者仍为以甲钴胺为代表的营养神经治疗，但效果有限。

表1 神经毒性反应发生情况

近年来，随着中医药的不断发展壮大，其在肿瘤综合治疗中发挥了突出优势。TP方案引起周围神经病变根据其临床表现，归于中医学“血痹”范畴，其病机是“营卫不和”。黄芪桂枝五物汤出于《金匮要略》，是治疗血痹证的经典方剂。中医将感觉神经异常手足麻木归于痹证。沈金鳌在《杂病源流犀烛》中指出：“麻，气虚是本，风痰是标；木，死血凝滞于内，而外挟风寒，阳气虚败，不能运动。”因而其病机为气血两虚，气滞血瘀，营卫失调，而致筋脉失养，络脉瘀阻，属本虚标实之证。黄芪桂枝五物汤能益气养血，调和营卫，活血通络，四肢皮肤肌肉得意濡养，从而减轻化疗药物所致神经毒性反应。另外有报道黄芪桂枝五物汤治疗卵巢癌TP方案化疗引起神经毒性有一定的防治效果[5]。

所以本研究采用黄芪桂枝五物汤联合甲钴胺治疗，结果显示此方案治疗TP方案引起的周围神经病变比单纯使用甲钴胺或者黄芪桂枝五物汤效果更好，值得在临床推广。

[1] 申成玉.Angptl-3、αVβ3在非小细胞肺癌中的表达及意义[D].河南:郑州大学,2010.

[2] 陈瑞,姚广裕,陈路嘉,等.紫杉烷类抗肿瘤药物所致外周神经毒性相关研究进展[J].中国生化药物杂志,2015,35(4):185-188.

[3] 李丹青,吴海燕,黎壮伟.恶性肿瘤化疗后神经毒性的中西医治疗进展[J].光明中医,2010,7(25):1316-1317.

[4] 朱西平,喻永龙,胡舰,等.甲钴胺和谷胱甘肽预防奥沙利铂所致神经毒性的效果分析[J].实用临床医药杂志,2014,13(18):116-118.

[5] 徐先容.黄芪桂枝五物汤加减对卵巢癌TP方案化疗引起神经毒性的防治效果[J].陕西中医,2016,4(37):396-397.