耐药肺炎克雷伯菌感染的研究进展

阎贝贝 王超

肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae）是常见的机会致病菌，也是院内感染，尤其是ICU暴发流行频率最高的致病菌之一。由于肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶（Klebsiellapneumoniaecarbapenemases，KPCs）能够水解包括碳青霉烯类抗生素在内的绝大多数β-内酰胺类抗生素，削弱抗生素的治疗效果，因此KPC阳性细菌感染的患者死亡率较高。近些年来，成人、儿童及新生儿监护室患者体液中培养出的耐药肺炎克雷伯菌越来越多，严重影响了患者的治疗及预后，给临床医生提出了严峻的挑战。

1 肺炎克雷伯菌及其流行病学特征

肺炎克雷伯菌是革兰氏阴性细菌，属于肠杆菌科，能在医院以及社区周边环境中长期存在，普遍寄生于人类的皮肤、呼吸道、泌尿生殖道和胃肠道等处[1]，并且可以在健康人群中无症状携带，因此很容易传播扩散。肺炎克雷伯菌经常在ICU中暴发流行，占革兰氏阴性菌感染的15%以上。该菌是院内感染常见的机会致病菌，可造成多系统的感染，如肺炎、尿路感染、败血症、细菌性脑膜炎、心内膜炎、手术创口或者其它伤口感染等[2]。

KPCs阳性细菌在较大的地理范围内能够迅速传播，洲际旅行通常被认为是传播携带病原菌的普遍方式[3]。携带KPCs基因的质粒可以在革兰氏阴性菌中广泛传播。尽管KPC细菌分子生物学特性已经得到详细阐述[3]，但是区域性传播的流行病学机制了解甚微，有些病例的出现甚至找不到输入的来源。

由于KPC阳性细菌可以在医院及其周边环境和人体的皮肤或者胃肠道中长期无症状的存在，因此造成了ICU和长期急性病护理医院内（Long-term acute-care hospitals，LTACHs）的爆发流行。ICU和LTACHs在KPC细菌的传播过程中扮演着重要角色，逐渐变成了KPC阳性菌扩增和交叉传染的温床，多重耐药菌在易感人群中迅速传播，为患者带来感染的高风险[4]。LTACHs是用于收治那些需要长期医疗护理的危重患者，比如某些严重的慢性病或者长期依靠机械通气治疗的患者[4]。当患者出院后，又可以将携带的病原菌在该地区进一步扩散。

国内KPCs阳性的肺炎克雷伯菌首次在浙江某医院的ICU中发现，紧接着大量KPCs阳性细菌的病例出现于东部沿海地区[5]，随后在全国大部分地区均有报道。国内广泛流行的优势菌株是ST11，该菌株与全球范围内流行的ST258亲缘关系密切，即都含有碳青霉烯酶KPC-2。

2 抗生素耐药的肺炎克雷伯菌感染的治疗方案

广谱-内酰胺酶，尤其是碳青霉烯酶的出现，导致尚无有效的药物治疗那些由多重耐药的革兰氏阴性细菌造成的致命感染。对于广谱耐药菌而言，可供选择的治疗方法十分有限，目前常见的方法有三种[6]。第一种是高剂量使用一线抗生素，如美罗培南、氟喹诺酮类和氨基糖苷类等。由于有些KPCs阳性细菌对这些抗生素的最低抑菌浓度（Minimum Inhibitory Concentration，MIC）较高，如果要满足药效要求的高剂量，有可能导致患者药物中毒。第二种方法是使用对革兰氏阴性菌起作用的而且尚未产生耐药性的二线抗生素，如黏菌素、替加环素、庆大霉素和磷霉素等，但是这些抗生素的毒性往往更强，而且单一使用更容易产生耐药性[7]。第三种方式是将一线和二线抗生素联合使用，以达到两种抗生素之间的增效作用，从而避免使用过高剂量的抗生素，并且抑制耐药菌的出现[8]。目前治疗KPCs阳性细菌感染的最好方法就是联合用药，使用含有黏菌素、替加环素或者庆大霉素的联合用药能够明显降低死亡率[9]。多重耐药的肺炎克雷伯菌的高发病率和高致死率迫使临床医生不得不频繁采用联合用药的方式治疗严重感染[10]，尽管上述某些抗生素因为中毒性肾损害或者神经毒性等副作用而饱受争议，但是为了保证最优药效，大剂量使用广谱抗生素也是联合用药所必须的，虽然这样更容易导致细菌产生耐药性。

β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂类药物新药的研究为多重耐药菌的治疗带来希望。除了临床常见的阿莫西林/克拉维酸、哌拉西林/他唑巴坦、氨苄西林/舒巴坦、头孢哌酮/舒巴坦、替卡西林/克拉维酸之外[11]，2015年2月，头孢他啶被批准与β-内酰胺酶抑制剂阿维巴坦（avibactam）一起使用治疗腹腔内感染和尿路感染。许多临床经验表明，头孢他啶/阿维巴坦不但对包括肠杆菌科和铜绿假单胞菌[12-13]在内的革兰氏阴性菌具有广谱杀菌活性，对于那些可以合成广谱β-内酰胺酶、AmpC酶，甚至是肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶的细菌同样有效[14]。尽管头孢他啶很早就用于临床，但是与β-内酰胺酶抑制剂组合使用的安全评估报告有限，因此FDA只建议在没有其它抗生素选择的情况下使用[8]。

Ceftolozane是新型的第三代头孢菌素类抗生素，在2014年12月被批准与β-内酰胺酶抑制剂他唑巴坦联合使用，用于治疗腹腔内感染和尿路感染[8]。Ceftolozane/tazobactam对包括肠杆菌科和铜绿假单胞菌在内的很多革兰氏阴性细菌有效[15-16]。对于下尿路感染或者肾盂肾炎，使用ceftolozane/tazobactam比单纯使用左氧氟沙星的治疗效果好[17]。

3 总结及展望

医疗水平的日新月异、侵入性操作的普遍应用、抗生素滥用的严峻形势均成为耐药菌株的温床，尽管某些新型抗生素的在研甚至小范围的临床应用为耐药菌的治疗带来希望，但不得不承认，对多数耐药菌株的治疗临床医生仍倍感压力。各医院及地区的防控正在积极改善着目前的感染现状，我们更期待看到国家水平的感染防控及治疗方面的可喜进展。

[1] Boll EJ，Nielsen LN，Krogfelt KA，et al. Novel screening assay for in vivo selection of Klebsiella pneumonia genes promoting gastrointestinal colonisation[J]. BMC Microbiol，2011（12）：201.

[2] Akova M，Daikos GL，Tzouvelekis L，et al. Interventional strategies and current clinical experience with carbapenemase-producing Gram-negative bacteria[J]. ClinMicrobiolInfect，2012，18（5）：439-448.

[3] Kitchel B，Rasheed JK，Patel JB，et al. Molecular epidemiology of KPC-producing Klebsiella pneumoniae isolates in the United States：clonal expansion of multilocus sequence type 258[J]. Antimicrob Agents Chemother，2009，53（8）：3365-3370.

[4] Munoz-Price LS. Long-term acute care hospitals[J]. Clin Infect Dis，2009，49（3）：438-443.

[5] Wei ZQ，Du XX，Yu YS，et al. Plasmid-mediated KPC-2 in a Klebsiella pneumoniae isolate from China[J]. Antimicrob Agents Chemother，2007，51（2）：763-765.

[6] Roberts JA，Lipman J. Editorial commentary：closing the loop-a colistin clinical study to confrm dosing recommendations from PK/PD modeling[J]. Clin Infect Dis，2012，54（12）：1727-1729.

[7] Hirsch EB，Tam VH. Detection and treatment options for Klebsiella pneumoniae carbapenemases（KPCs）：an emerging cause of multidrug-resistant infection[J]. J Antimicrob Chemother，2010，65（6）：1119-1125.

[8] Liscio JL，Mahoney MV，Hirsch EB. Ceftolozane/tazobactam and ceftazidime/avibactam：two novel β-lactam/β-lactamase inhibitor combination agents for the treatment of resistant Gram-negative bacterial infections[J]. International Journal of Antimicrobial Agents，2015，46（3）：266-271.

[9] Tumbarello M，Viale P，Viscoli C，et al. Predictors of mortality in bloodstream infections caused by Klebsiella pneumonia carbapenemase-producing K. pneumoniae：importance of combination therapy[J]. ClinInfect Dis，2012，55（7）：943-950.

[10] Ah YM，Kim AJ，Lee JY. Colistin resistance in Klebsiella pneumonia[J]. International Journal of Antimicrobial Agents，2014，44（1）：8-15.

[11] Harris PNA，Tambyah PA，Paterson DL. β-lactam and β-lactamase inhibitor combinations in the treatment of extended-spectrum βlactamase producing Enterobacteriaceae：time for a reappraisal in the era of few antibiotic options?[J]. Lancet Infect Dis，2015，15（4）：475-485.

[12] Sader HS，Castanheira M，Mendes RE，et al. Ceftazidime-av ibactamactivityagainstmultidrug-resistantPseudomonasaeruginosa isolatedinU.S.medical centersin2012and2013[J]. Antimicrob Agents Chemother，2015，59（6）：3656-3659.

[13] Chalhoub H，Tunney M，Elborn JS，et al. Avibactam confers susceptibility to a large proportion of ceftazidimeresistant Pseudomonas aeruginosa isolates recovered from cystic fibrosispatients[J]. AntimicrobChemother，2015，70（5）：1596–1598.

[14] Castanheira M，Mills JC，Costello SE，et al. Ceftazidime–avibactam activity tested against Enterobacteriaceae isolates from U.S. hospitals（2011 to 2013）and characterization of β-lactamase producing strains[J]. Antimicrob Agents Chemother 2015，59（6）：3509-3517.

[15] Farrell DJ，Flamm RK，Sader HS，et al. Antimicrobial activity of ceftolozane–tazobactam tested against Enterobacteriaceae and Pseudomonas aeruginosa with various resistance patterns isolated in U.S. hospitals（2011–2012）[J]. Antimicrob Agents Chemother，2013，57（12）：6305-6310.

[16] Sader HS，Farrell DJ，CastanheiraM，et al. Antimicrobial activity of ceftolozane/tazobactam tested against Pseudomonas aeruginosa and Enterobacteriaceae with various resistance patterns isolated in European hospitals （2011–12）[J]. Antimicrob Chemother，2014，69（10）：2713-2722.

[17] Wagenlehner FM，Umeh O，SteenbergenJ，et al. Ceftolozanetazobactam compared with levofloxacin in the treatment of complicated urinary-tractinfections，including pyelonephritis：a randomised，double-blind，phase 3 trial（ASPECT-cUTI）[J].Lancet，2015，385（9981）：1949-1956.