克罗米芬联合用药的研究进展

张丽娜，王晓超，周秀枝，杜海燕

（内蒙古医科大学 内蒙古医科大学第三附属医院妇产科，内蒙古 包头 014000）

女性不孕症发病率约15%[1]，其中排卵障碍约占女性不孕症的40%[2]，是目前女性不孕症的主要原因之一。对于有排卵功能障碍的不孕患者，克罗米芬(Clomiphene citrate，CC)至今为止仍是临床上首选的促排卵药物，本文将CC联合用药促排卵方面综述如下。

1 作用机制

CC又称枸橼酸氯米芬，是一种三苯乙烯衍生物，19世纪60年代首次人工合成以来，作为非甾体制剂，用于促排卵治疗[2]。在结构上与雌激素相似，直接作用于下丘脑促性腺激素释放激素（Gonadotropin releasing hormone, GnRH）神经元，通过抑制内源性雌激素对下丘脑-垂体的负反馈抑制作用，间接促进GnRH的释放，GnRH分泌进入垂体门脉系统，使垂体促性腺激素（Gonadotropin, Gn）分泌增多，最终刺激卵巢卵泡活动[3]，促进卵泡生长、发育、成熟和排卵。CC直接作用于子宫内膜，占据子宫内膜的ER(estrogen receptor, ER)，使ER数目减少，从而降低雌激素靶器官对雌激素的敏感性，使体内雌激素不能发挥正常效应，使增殖期子宫内膜发育延缓，分泌期内膜间质发育不良，子宫内膜腺体数目减少，从而抑制子宫内膜生长[4]，达不到胚胎移植需要的厚度，降低临床受孕率；同时使子宫内膜血供减少，使增殖期子宫内膜变薄，影响子宫内膜发育[5]。CC抑制雌激素对孕激素发挥作用，使分泌期子宫内膜发育不良，孕卵和子宫内膜发育不同步，影响受精卵着床相关基因的表达和早期发育[6]。CC也能与宫颈ER结合，使宫颈处于低雌激素水平，宫颈粘液量少，粘稠，不利于精子穿透，受孕率降低[2]。此外，CC的抗雌激素作用还可以引起黄体功能障碍[7]。

2 用药方法

CC促排卵治疗通常是在月经周期的第3～5d开始用药，起始剂量为50 mg/d，连续用药5天，阴道超声监测直至卵泡成熟排出。若排卵失败或不排卵，则在下一周期重复上述方法。若连用2～3个周期卵泡发育仍不理想，血清雌激素在正常波动范围内，可按每次50mg CC用量增加，每天最大剂量不宜超过250 mg/d[8]，每一治疗周期总剂量不大于750mg。如果CC连续治疗三个周期，仍排卵失败或不排卵，则考虑CC抵抗。如果CC促排卵经过6个周期治疗后，患者仍未妊娠，则建议更换其他促排卵药物。

3 治疗效果

CC诱导70%～85%的患者排卵[9]，Streda等[10]研究表明，CC促排卵的排卵率高于自然周期和宫腔内人工授精，适用于不明原因的不孕症，排卵障碍患者的初始治疗，但易导致多卵泡发育，甚至多胎妊娠。单用CC促排卵，并不能达到受孕的理目的。

4 联合用药

4.1 CC+戊酸雌二醇

当患者雌激素水平低，宫颈粘液质量欠佳时，在月经周期的第3～5d开始口服CC，起始剂量50 mg/d，持续服用5d，根据病人情况增加CC剂量，同时给予戊酸雌二醇 1～2 mg/次，1次/d口服，当患者卵泡发育（卵泡直径≥ 14mm）与子宫内膜厚度（＜6 mm）不一致，可加用戊酸雌二醇6～10 mg/d，刺激子宫内膜生长。

Kuroda等[11]研究发现，应用戊酸雌二醇对抗CC引起的宫颈黏液性状改变及改善对子宫内膜的容受性的不良影响，促进排卵，提高受孕率，降低流产风险。Seyedoshohadaei等[12]2016年的一项研究旨在比较克罗米芬联合戊酸雌二醇与来曲唑对子宫内膜厚度，流产和妊娠的影响显示，CC促排卵治疗过程中添加戊酸雌二醇，使子宫内膜厚度增加，妊娠率提高，且未出现流产现象。Satirapod等[13]通过对克罗米芬联合戊酸雌二醇对子宫内膜厚度的影响的研究，将34名正常排卵患者随机分为2组，在治疗周期的第2～6d口服CC100mg/d，并且在第10～14d，对照组予安慰剂，观察组予戊酸雌二醇6mg/d，治疗两个周期，通过阴道超声检查评估子宫内膜厚度。结果显示，对照组平均子宫内膜厚度9.04mm，观察组平均子宫内膜厚度10.7mm，差异有显著性意义，CC联合戊酸雌二醇治疗，显著增加子宫内膜厚度，可预防子宫内膜变薄而不扰乱卵泡形成和排卵。

4.2 CC+尿促性素

一般患者于月经周期的第3～5d开始服用CC促排卵，起始剂量50 mg/d，持续服用5d，从月经周期第4日起隔日或每日定时肌注尿促性素（HMG）75IU～150IU，根据病人治疗情况调整CC、HMG用量，直至测HCG阳性。

CC单独使用时，疗效有限，成功率低。HMG单一使用时，剂量较大、药物成本高，易导致多胎妊娠和卵巢过度刺激综合征的发生。Kamath 等[14]强调CC和HMG的联合能减少HMG的用量，降低卵巢过度刺激综合征的发生率。Rose等[15]报道，CC和HMG联合应用，可加速卵泡生长、发育及成熟，促进卵泡排出。Haas等[16]研究表明，CC与HMG的联合治疗，可减少卵母细胞数量，获得良好的妊娠率，这与Oktem等[3]研究一致。Hembram等[17]在2017年对20～35岁年龄段不明原因不孕患者60例，分别采用CC与HMG联合治疗和来曲唑与HMG联合治疗，结果显示，CC与HMG联合治疗明显提高排卵率及妊娠率，且在监测排卵过程中没有明显的并发症。Oride等[18]证实，对于卵巢低反应者采用CC联合HMG促排卵，HMG用量较仅采用HMG治疗减少，但两组获卵数无明显差异。随后，Pilehvari等[19]将CC与最小刺激HMG联合应用与常规剂量使用HMG相比，结果显示获卵率没有显著差异，但妊娠率明显提高。总之，CC联合HMG治疗为需要卵巢刺激及不明原因的不孕患者提供了选择的方案。

4.3 CC+二甲双胍

患者于月经周期的第3～5d开始服用CC促排卵，50mg/d，持续服用5d，必要时增加CC剂量，同时口服二甲双胍500g/d，治疗3个周期。有研究显示[20]，对多囊卵巢综合征的不孕患者实施二甲双胍联合克罗米芬治疗，能提升患者对胰岛素产生的敏感性，改善胰岛素抵抗，且降低了黄体生成素（lute-inizing hormone, LH）等相关激素水平，对伴有胰岛素抵抗和高胰岛素血症的多囊卵巢综合征患者，联合用药能提高患者排卵率及妊娠率。Gil[21]等通过对二甲双胍联合克罗米芬治疗多囊卵巢综合症不孕患者妊娠结局的研究，结果表明，联合治疗后，患者排卵率增加，睾酮水平下降，但对于BMI较高的多囊卵巢综合征患者，二甲双胍的添加并不能提高患者的排卵率及妊娠率。因此， CC联合二甲双胍治疗，须根据患者情况行常规治疗方案。

4.4 CC+阿司匹林

患者于月经周期的第3～5d开始服用CC促排卵，50 mg/d，持续服用5d，必要时增加CC剂量，同时口服阿司匹林 50 mg/d，直至排卵日。Wang等[22]于2012年报道，收录60例排卵障碍患者，其中20例给予阿司匹林与克罗米芬联合治疗，结果显示，CC联合阿司匹林，二者辅助生殖治疗时在一定程度上可提高胚胎种植率和临床妊娠率，但对子宫内膜发育的改善效果不明显。而陈丽红等[23]研究发现，CC联合阿司匹林进行促排卵治疗时，临床妊娠率没有明显提高，且子宫内膜厚度未见明显增加。因此，对于CC与阿司匹林联合用药，尚需临床进一步研究。

4.5 CC+溴隐亭

患者于月经周期的第3～5d开始服用CC促排卵，50mg/d，持续服用5d，必要时增加CC用量，同时口服溴隐亭，卵泡成熟时肌肉注射HCG，确定妊娠后立即停药。Guan等[24]于2017年报道，对260名患有高泌乳素血症的不孕患者进行随机对照研究，比较了溴隐亭与克罗米芬联合溴隐亭治疗高泌乳素血症不孕患者的疗效，结果显示两者联合用药效果更好。

4.6 CC+绒促性素

停用CC后，阴超监测卵泡发育，当优势卵泡直径达18mm时，肌注绒促性素5000～10000IU，排卵一般发生在注射后的36h左右。用于促排卵过程中替代LH峰，诱发排卵，维持黄体功能。

综上所述，CC联合用药能抵抗CC的抗雌激素作用及对子宫内膜的影响，此外，联合药物治疗，还可避免单一药物剂量过大的问题，预防内源性LH 峰值过早出现，防止卵泡异常发育，促进正常排卵，提高妊娠率。但临床医生需掌握CC促排卵及对子宫内膜影响的基础上根据病人情况，联合用药，制定出个体化且经济高效的促排卵方案。