中枢性性早熟幼女性激素、IGF—1与生长发育的临床关系探讨

张英华+颜美玲+张丹

[摘要] 目的 探讨中枢性性早熟幼女中性激素、促生长因子-1（IGF-1）与生长发育的临床关系。 方法 分别选取湖南省湘潭市中心医院2016年1月～2017年3月接收的中枢性性早熟、正常健康幼女，各26例。分别记为疾病组与健康组，均抽取外周静脉血检测性激素、IGF-1的水平，测量并对比身高、骨龄、卵巢和子宫容积。采用Pearson相关性分析法分析疾病组患儿性激素、IGF-1水平与身高、骨龄、卵巢和子宫容积的关系。 结果 疾病组血清卵泡刺激素（FSH）、促黄体生成素（LH）、雌二醇（E2）和IGF-1均高于健康组，差异均有统计学意义（P < 0.01）；疾病组身高、骨龄、卵巢和子宫容积均高于健康组，差异均有统计学意义（P < 0.01）；在疾病组中，血清FSH、LH、E2和IGF-1与身高、骨龄、卵巢和子宫容积均呈正相关（r > 0.3，P < 0.05）。 结论 在中枢性性早熟女童中，血清FSH、LH、E2和IGF-1均异常升高，且可对生长发育造成影响，导致矮小，骨龄、卵巢和子宫容积均增大。

[关键词] 中枢性性早熟；性激素；促生长因子-1；生长发育

[中图分类号] R339.31 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2017）12（b）-0075-04

[Abstract] Objective To investigate the relationships between growth hormone， inslin-like growth inslin-like factor-1 （IGF-1） with growth and development in children with central precocious puberty. Methods Each 26 cases of central precocious puberty and normal healthy young girls in Xiangtan Central Hospital of Hunan Province from January 2016 to March 2017 were selected as the disease group and the healthy group respectively. The levels of sex hormones and IGF-1 were measured by peripheral venous blood， and the stature， bone age， ovary and uterus volume were measured and compared. The Pearson correlation analysis method was used to analyze the clinical relationships between the neutral hormone， IGF-1 and the growth ， bone age， ovary and uterus volume in the disease group. Results The levels of serum FSH， luteinizing hormone （LH）， estradiol （E2） and IGF-1 in the disease group were higher than those in the healthy group， and the differences were statistically significant （P < 0.01）. The height， bone age， ovary and uterus volume in the disease group were higher than those in the healthy group， the differences were statistically significant （P < 0.01）. In the disease group， the serum FSH， LH， E2 and IGF-1 levels were positively correlated with height， bone age， ovary and uterus volume （r > 0.3， P < 0.05）. Conclusion In girls with central precocious puberty， the serum levels of FSH， LH， E2 and IGF-1 are abnormally high， which can affect growth and development， lead to short stature， and increase bone age， ovary and uterus volume.

[Key words] Central precocious puberty； Neutral hormone； Inslin-like growth factor-1； Growth and development

性早熟是指女孩在8歲以前、男孩在9岁以前出现第二性征的疾病状态，女童的发病率明显高于男童。根据中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组的讨论意见[1]，性早熟可以分为外周性、中枢性和部分性三类，其中中枢性性早熟是指下丘脑对促性腺激素释放激素（Gonadotropin-releasing hormone，GnRH）分泌量增加导致的性腺轴功能被提前激活，典型的临床表现有当前身高增加、生殖器发育，但是最终身高较低。在中枢性性早熟患儿中，特发性中枢性性早熟女童的构成比为69%～98%[2]，对女童的身心健康造成了严重的危害。研究指出[3]，中枢性性早熟女童最为明显的变化包括身材偏高、骨龄、卵巢和子宫容积增大等，并且多伴随有乳房早发育改变，且与其血清性激素和促生长因子-1（inslin-like growth factor-1，IGF-1）水平均存在一定的关联，但是具体的相关性及作用途径仍需要进行深入的探讨。故此，本研究特选取中枢性性早熟和正常幼女各26例，展开对照试验，并利用Pearson相关性分析法明确血清性激素、IGF-1水平与生长发育的临床关系，旨在加深对中枢性性早熟幼女的认识，并为其治疗方案的选择提供参考。endprint

1资料与方法

1.1 一般资料

自湖南省湘潭市中心医院2016年1月～2017年3月接收的中枢性性早熟和正常健康体检的幼女中分别筛选出26例并将其分为疾病组与健康组。入选标准：疾病组均符合中枢性性早熟的诊断标准[4]，健康组均为接受正常体检的健康幼女；年龄<8岁；家属均知情同意。排除标准：可疑中枢性性早熟但未确诊者；先天性发育畸形或者功能障碍者；合并其他类型内分泌系统疾病者；长期服用影响性激素或生长发育的药物者。疾病组26例患儿中，年龄5～7.5岁，平均（6.3±1.0）岁；病程1～8个月，平均（5.1±1.2）个月；疾病类型：特发性中枢性性早熟25例，器质性中枢性性早熟1例（由颅脑创伤导致）。26例健康组女童中，年龄4.5～7.5岁，平均（6.1±1.1）岁。两组平均年龄比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。本次研究经医学伦理委员会审批。

1.2 方法

1.2.1 血清性激素与IGF-1水平检测方法 两组女童均在入选本研究后的次日早晨空腹抽取6 mL外周静脉血于真空抗凝管中，混合均匀后送至检验科。采用台式离心机（广州葆科键医疗器械有限公司，L400型）以3000 r/min的转速进行15～20 min的离心分离处理，并取上清液对血清性激素与IGF-1的水平采用全自动生化分析仪（美国贝克曼库尔特有限公司，AU5800型）检测，其中性激素包括卵泡刺激素（follicule-stimulating hormone，FSH）、促黄体生成素（luteinizing hormone，LH）、雌二醇（estradiol，E2），所用检测原理均为放射免疫法；IGF-1水平的检测原理为酶联免疫法。

1.2.2 生长发育指标检测方法 所有女童均在血清学指标检测当天完成生长发育指标检测，其中身高采用身高测量仪（郑州爱普锐科技有限公司，IPR-scale10型）测得，骨龄采用《中国人手腕骨发育标准-TW法》測得，即采用X线机（南京普朗医疗设备有限公司，PLD5000C型）对每位患儿左手腕均拍摄X线片，分别将7个腕骨骨骺分为8～9期，每骨按期1个分值，查骨龄得分表求得骨龄；卵巢和子宫容积采用经腹部超声（深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司，DC-8型）测得相关指标并进行计算得出，卵巢容积（cm3）=长径（cm）×左右径（cm）×前后径（cm）×0.523，子宫容积（cm3）=长度（cm）×宽度（cm）×厚度（cm）×0.523。

1.3 观察指标

比较两组血清性激素和IGF-1的水平，其中性激素包括FSH、LH、E2；两组生长发育指标，包括身高、骨龄、卵巢和子宫容积；分析疾病组患者中血清性激素、IGF-1水平与生长发育的相关性。

1.4 统计学方法

采用SPSS 17.0统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用t检验；计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验，采用Pearson相关性分析法进行相关性分析，以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组血清性激素、IGF-1水平比较

疾病组血清FSH、LH、E2和IGF-1水平均高于健康组，差异均有统计学意义（P < 0.01）。见表1。

2.2 两组生长发育指标比较

疾病组身高、骨龄、卵巢容积和子宫容积均高于健康组，差异均有统计学意义（P < 0.01）。见表2。

2.3 疾病组血清性激素、IGF-1与生长发育指标的相关性

经Pearson相关性分析法可得，血清FSH、LH、E2和IGF-1与身高、骨龄、卵巢和子宫容积均呈正相关（r > 0.3，P < 0.05）。见表3。

3 讨论

中枢性性早熟可以分为特发性和器质性两种，其中前者的发病原因和机制尚未完全明确，后者主要由于颅内感染、颅脑创伤、中枢系统肿瘤、颅内感染、颅脑畸形、放化疗等引发[5-6]。在中枢性性早熟女童中，部分影响脑神经内分泌功能的因子出现异常变化，进而导致青春发动控制功能紊乱，使得兴奋性与抑制性因子之间的平衡被打破，使青春提前发动。此外，该病的发生与饮食、环境、过早接触性刺激信息等因素也存在紧密的关联[7]。该病危害严重，且发展态势严峻，而目前该领域研究学者对其认识尚浅，仍需要进行深入探讨和研究。

3.1 中枢性性早熟幼女性激素及IGF-1的表达水平及意义分析

本研究中，疾病组血清FSH、LH、E2和IGF-1水平均远高于健康组，提示中枢性性早熟女童中血清性激素和IGF-1水平均远高于同年龄段的健康幼女，说明在此类患儿中，血清性激素、IGF-1的水平均异常升高。在国外Freire等[8]关于特发性、器质性中枢性性早熟和健康女童血清性激素的对比研究中显示，特发性和器质性中枢性性早熟患儿的血清FSH、LH、E2水平均远高于健康女童，且特发性中枢性性早熟患儿上述指标的水平均远高于器质性中枢性性早熟患儿，与本研究结果基本相符。在国内另一项关于性早熟女童与健康女童血清IGF-1水平的对比研究中发现[9]，前者明显高于后者，与本研究结果也具有一致性。FSH的主要生理学作用是刺激生殖细胞成熟，并且对机体生长、发育、性成熟以及生殖等生理变化均具有调控作用[10-11]；LH可与FSH发挥协同作用，共同维持月经周期，促进排卵和黄体形成；E2主要由卵巢滤泡、黄体及孕妇胎盘形成，是性激素水平和功能是否正常的重要指标[12]；IGF-1的分子结构与胰岛素类似，在机体生长发育和合成代谢方面均具有重要的作用[13]。在性早熟患儿中，上述血清性激素指标与IGF-1均具有正向相关性，此结论在吴慧平等[14]的研究中被证实，性早熟的发生与下丘脑-垂体-性腺轴过早启动有密切关系，因而血清性激素水平过早异常升高，而性激素可直接加速IGF-1的合成，提高靶器官对于生长激素（growth hormone，GH）-IGF-1轴的反应性，增加IGF-1的合成和分泌量[15]。endprint

3.2 中枢性性早熟幼女生长发育指标结果分析

本研究结果另发现，疾病组身高明显、骨龄、卵巢和子宫容积均远高于健康组，表明中枢性性早熟女童身材偏高、骨龄超前、卵巢和子宫容积增大，生长发育状态出现严重的异常改变，本研究结果与中枢性性早熟女童的临床症状和既往Huguelet等[16]的研究结果相一致，也直接肯定了对中枢性性早熟女童生长发育状态的相关影响因子进行深入研究的重要性。有研究显示[17-18]，由于中枢性性早熟女童的发育年龄提前，骨龄会加速甚至赶超年龄，以致骨骺提前愈合，最终的成年身高将会远远低于遗传靶身高，与此同时，卵巢和子宫容易异常增大，若不及时治疗，将会影响患儿成年后的生育能力。由此可知，中枢性性早熟女童的生长发育状态严重异常，必须引起足够的重视[19-20]。结合动物实验[21]和本研究结果，推测中枢性性早熟幼女身高、骨龄、卵巢和子宫容积异常的原因可能为：患儿中枢系统对机体多个功能及生长代谢状态的调控作用均出现明显的異常，故而包括身高、骨龄、卵巢和子宫容积在内的生长发育指标也发生异常改变，进而影响生长发育状态。

3.3 中枢性性早熟幼女性激素、IGF-1水平与生长发育的关系分析

本研究通过疾病组患儿血清性激素、IGF-1水平与生长发育的相关性分析可发现，血清FSH、LH、E2和IGF-1与身高、骨龄、卵巢和子宫容积均呈正相关（r > 0.3，P < 0.05），可知在此类患儿中血清FSH、LH、E2性激素指标、IGF-1水平与生长发育状态均存在有密切的关系。既往王雪梅等[22]关于生长激素促分泌物受体（growth hormone secretagogue receptor，GHSR）与性早熟女童生长发育的临床关系的研究中发现，E2可以直接诱导GHSR的分泌以及基因表达，进而过早地触发下丘脑-垂体-性腺轴启动，证实该因子水平的确能够调控患儿的生长发育状态。另在林翠兰等[23]的研究中发现，不仅卵巢和子宫容积增大与性激素水平紊乱离不开关系，乳房早发育和骨龄增加也和患儿的性激素水平存在紧密关联，但是并没有进行相关性分析，尚需要进一步探讨。中枢性性早熟幼女中，IGF-1水平能够对生长发育指标造成影响的原因很可能是通过影响机体合成代谢产生作用的，但是关于该方面的认识尚浅，未见明确的报道。

综上所述，中枢性性早熟幼女中血清FSH、LH、E2性激素和IGF-1水平均表现出不同程度的升高趋势，且此类疾病患儿大多身材偏高，骨龄提前，卵巢和子宫容积增大，在多方面生长发育状态均异常，血清性激素和IGF-1水平与生长发育指标均存在有明确的相关性，在临床治疗时可通过控制上述因子水平改善生长发育状态。但是本研究仍存在明显的不足：中枢性性早熟幼女血清性激素、IGF-1对生长发育状态的作用机制尚有待深入探讨，且特发性中枢性性早熟与器质性中枢性性早熟幼女中血清性激素及IGF-1水平对生长发育状态的影响是否存在有差异也需要做进一步研究，应当成为下一步探索的方向。

[参考文献]

[1] 中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组.第十二届中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢病学术会议纪要[J].中华儿科杂志，2013，51（8）：638-640.

[2] 谢理玲，杨玉，胡云，等.特发性中枢性性早熟女童干预治疗对体质量指数的影响[J].中华实用儿科临床杂志，2016，31（8）：592-595.

[3] Ghanny BA，Malhotra S，Kumta S，et al. Should children with isolated premature adrenarche be routinely evaluated for non-classical congenital adrenal hyperplasia？ [J]. J Pediatr Endocrinol Metab，2016，29（3）：351-356.

[4] 中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组.中枢性性早熟诊断与治疗共识（2015）[J].中华儿科杂志，2015，53（6）：412-418.

[5] 李莉.血清IGF-1、IGFBP-3与生长激素治疗SGA矮小患儿的疗效[J].热带医学杂志，2016，16（4）：493-495.

[6] 徐焰，徐修礼，马越云，等.GHD矮小儿童血清IGF-1水平与血铅的相关性研究及其机制探讨[J].中华检验医学杂志，2015，38（4）：238-242.

[7] 程炳娟，刘戈力，李宁，等.特发性矮小生长激素受体外显子3基因多态性与生长激素轴的关系[J].天津医药，2016，44（1）：78-82.

[8] Freire AV，Gryngarten MG，Ballerini MG，et al. Assessment of Estradiol Response after Depot Triptorelin Administration in Girls with Central Precocious Puberty [J]. Horm Res Paediatr，2016，85（1）：58-64.

[9] 曾婷，李红辉，严提珍，等.柳州市特发性矮小症瑶族学龄儿童维生素D和IGF-1水平与体格发育指标的相关性分析[J].职业与健康，2017，33（6）：794-796.

[10] 赵艳琼，蔡秋玲，王鲁宁，等.广西汉壮瑶族儿童体能发育及其与IGF-1和IGFBP-3的相关性[J].中国学校卫生，2016，37（12）：1763-1767.

[11] Savalu B，et al. Gonadotropin-Releasing Hormone Analogue Treatment in Females with Moderately Early Puberty： No Effect on Final Height. [J]. J Clin Res Pediatr Endocrinol，2016，8（2）：211-117.endprint

[12] 金献江，罗越，吴慧平.促性腺激素释放激素类似物对特发性中枢性性早熟女童体质指数及骨代谢标志物水平的影响[J].中国全科医学，2016，19（9）：1049-1052.

[13] 周雪莲，傅君芬，金菊花，等.肥胖对中枢性性早熟女童GnRH激发试验促黄体生成素峰值及相关激素的影响[J].中国当代儿科杂志，2015，17（8）：763-768.

[14] 吴慧平，金献江，罗越，等.骨代谢标志物在特發性中枢性性早熟女童血清中的变化及意义[J].浙江医学，2015， 37（16）：1347-1349.

[15] 鱼建飞，马晓鹏，梅林华，等.特发性性早熟女童治疗前后血清性激素及IGF-1水平的研究[J].中国性科学，2017， 26（4）：81-84.

[16] Huguelet PS，Browner-Elhanan KJ，Fleming N，et al. Does the North American Society for Pediatric and Adolescent Gynecology Short Curriculum Increase Resident Knowledge in Pediatric and Adolescent Gynecology？ [J]. J Pediatr Adolesc Gynecol，2016，29（6）：623-627.

[17] 汪培欢，施弦.曲普瑞林对特发性中枢性性早熟女童治疗作用的自身前后对照观察[J].中国性科学，2016，25（3）：59-62.

[18] 唐家彦，黄娟，黄连红，等.血清miR-137在中枢性性早熟女童中的临床检测意义[J].实用医学杂志，2016，32（15）：2500-2503.

[19] 朱廷富，邵华江.特发性中枢性性早熟与单纯性乳房早发育的鉴别诊断[J].中国性科学，2015，（9）：49-52.

[20] 戴晖，朱小琴，罗淑红，等.女童性早熟与环境内分泌干扰素的相关性研究[J].中国性科学，2017，26（6）：58-60.

[21] Rodríguez Iglesias P，Gómez-Chacón Villalba J，Rodríguez Caraballo L，et al. Laparoscopic adrenalectomy： advantages of the minimally invasive approach [J]. Cir Pediatr，2016，29（4）：162-165.

[22] 王雪梅，戴金星，王静.电化学发光法在性早熟女童血清雌二醇水平诊断的意义[J].检验医学与临床，2016， 13（9）：1261-1263.

[23] 林翠兰，韦婉俭，何婉懿，等.促性腺激素释放激素类似物对特发性中枢性性早熟女童促生长素轴与生长速度的影响[J].中国儿童保健杂志，2016，24（1）：65-68.

（收稿日期：2017-08-17 本文编辑：任 念）endprint