胰岛素抵抗指数对PCOS不孕患者IVF—ET治疗妊娠结局的预测

胡玥玥+张昌军

[摘要] 目的 探討胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）对多囊卵巢综合征（PCOS）不孕患者行体外受精-胚胎移植（IVF-ET）治疗妊娠结局的预测价值。 方法 回顾性分析2014年8月～2016年8月在湖北医药学院附属人民医院生殖医学中心接受IVF-ET治疗的PCOS患者86例的临床资料，根据HOMA-IR分为两组：观察组（胰岛素抵抗组）44例，HOMA-IR≥1.66；对照组（非胰岛素抵抗组）42例，HOMA-IR<1.66。比较两组患者的一般资料、体重指数（BMI）、游离睾酮指数（FTI）、空腹胰岛素（INS）、空腹血糖（Glu）、促排卵情况、妊娠结局等；对影响PCOS患者IVF-ET妊娠结局的因素进行Logistic回归分析。 结果 观察组BMI、FTI、Glu、INS、HOMA-IR显著高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.01）；观察组获卵数低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）；观察组临床妊娠率、活产率显著低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）；两组正常受精率、优质胚胎率、胚胎着床率、卵巢过度刺激综合征发生率、早期流产率比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。PCOS患者年龄、不孕年限、BMI是妊娠结局的独立危险因素（P < 0.05），AMH是妊娠结局的保护因素（P < 0.05）。 结论 PCOS患者行IVF-ET助孕治疗过程中，HOMA-IR值越低其妊娠结局可能越好。

[关键词] 多囊卵巢综合征；胰岛素抵抗指数；体外受精-胚胎移植；妊娠结局

[中图分类号] R711.6 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2017）12（b）-0066-05

[Abstract] Objective To investigate the predictive value of homeostasis model assessment insulin resistance （HOMA-IR） on the pregnancy outcome in infertility patients with polycystic ovary syndrome （PCOS） undergoing in vitro fertilization and embryo transfer （IVF-ET）. Methods The clinical data of 86 patients with PCOS treated with IVF-ET from August 2014 to August 2016 at the Reproductive Medicine Center of People′s Hospital of Hubei Medical College were analyzed retrospectively. According to HOMA-IR， those patients were divided into two groups including the observation group （insulin Resistant group， HOMA-IR≥1.66， n = 44） and control group （non-insulin resistance group， HOMA-IR <1.66， n = 42）. The general situation， controlled ovarian hyperstimulation， pregnancy outcome and complications were compared in the two groups. Logistic regression analysis was performed on the factors influencing the outcome of IVF-ET in patients with PCOS. Results The levels of BMI， FTI， Glu， INS and HOMA-IR in the observation group were significantly higher than those in the control group （P < 0.01）， and the number of oocytes retrieved， the clinical pregnancy rate and live birth rate was significantly lower in the observation group （P < 0.05）. There was no significant difference in the normal fertilization rate， high quality embryo rate， embryo implantation rate， OHSS incidence， and early abortion rate between the two groups （P > 0.05）. The BMI， age and infertility duration were risk factors on pregnancy outcome of patients with PCOS undergoing IVF-ET （P < 0.05）， however AMH was protective factor （P < 0.05）. Conclusion The lower HOMA-IR value may be a better predictor for a better pregnancy outcome in patients with PCOS undergoing IVF-ET.

[Key words] Polycystic ovary syndrome； Homeostasis model assessment insulin resistance； In vitro fertilization and embryo transfer； Pregnancy outcomeendprint

多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是以稀发排卵或无排卵、高雄激素血症、胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）和高胰岛素血症为特征的内分泌代谢紊乱综合征，文献报道生育期妇女PCOS发病率为5%～10%，占不孕患者的30%～40%，占无排卵性不孕的75%，是高雄激素血症以及无排卵性不孕的主要原因之一[1]。对于促排卵治疗6个月未孕患者，可以行体外受精-胚胎移植（in vitro fertilization and embryo transfer，IVF-ET）助孕治疗。本研究主要探讨胰岛素抵抗指数（homeostasis model assessment insulin resistance，HOMA-IR）对接受IVF-ET治疗的PCOS患者妊娠结局的预测价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2014年8月～2016年8月来湖北医药学院附属人民医院生殖医学中心就诊的PCOS不孕患者86例。就诊前3个月未接受过任何激素类药物和避孕药。PCOS的诊断标准参照美国生殖医学学会（ASRM）鹿特丹标准[2]：①稀发排卵或无排卵；②高雄激素的临床表现和/或高雄激素血症；③卵巢多囊改变：超声提示一侧或双侧卵巢直径2～9 mm的卵泡≥12个，和/或卵巢体积≥10 mL。④3项中符合2项并排除其他高雄激素病因，如先天性肾上腺皮质增生、库欣综合征、分泌雄激素的肿瘤。

根据HOMA-IR将患者分为两组：观察组（胰岛素抵抗组）HOMA-IR≥1.66，44例；对照组（非胰岛素抵抗组）HOMA-IR<1.66，42例。进行IVF-ET助孕治疗前均给予口服达英-35（炔雌醇环丙孕酮片，德国拜耳公司，产品批号：342A）预处理1个周期。

1.2 实验方法

1.2.1 检测指标 月经规律者于卵泡早期（月经周期第3天）及月经稀发或闭经者经阴道B超检查示最大卵泡直径均值小于10 mm时抽取静脉血，检测血清促卵泡刺激素（FSH）、促黄体生成素（LH）、雌二醇（E2）、总睾酮（T）、孕激素（P）、催乳素（PRL）、性激素结合球蛋白（SHBG）、抗苗勒激素（AMH）；检测空腹胰岛素（INS）、空腹血糖（Glu）。采用电化学发光法对INS和激素进行测定，Glu通过氧化酶法进行测定。

1.2.2 观察指标 年龄、不孕年限、体重指数（BMI）、AMH、基础FSH、LH、E2、T、SHBG、INS、Glu、FTI、HOMA-IR，Gn用量（支）、Gn使用时间（d）、获卵数、正常受精率、优质胚胎率、胚胎着床率、临床妊娠率、卵巢过度刺激综合征（OHSS）发生率、早期流产率、活产率等。HOMA-IR = Glu×INS/22.5，HOMA-IR≥1.66可判断为IR。游离睾酮指数（free testosterone index，FTI）= T（nmol/L）×100/SHBG（nmol/L）。

1.2.3 超促排卵方案 应用达英-35第16天，给予达必佳（醋酸曲普瑞林，德国辉凌公司，产品批号：M14716A）0.1 mg/d皮内注射，于降调节20 d后行阴道B超检查，开始启动促排卵药物果纳芬（基因重组促卵泡激素，瑞士默克雪兰诺公司，产品批号：197D007）和尿促性素（中国丽珠药业集团，产品批号：140506；160120）治疗，当主导卵泡中至少有3个≥18 mm时，于当日晚上7点注射艾泽（重组人绒毛膜促性腺激素，默克雪兰诺，产品批号：BA033240）250 μg或艾泽250 μg + 绒毛膜促性腺激素（中国丽珠药业集团，产品批号：140322；151018）2000 U，37 h后行经阴道穿刺取卵术。采用常规体外受精，在取卵后第3天或第5天行胚胎移植术。移植后每日肌注黄体酮（中国浙江仙琚药业，产品批号：140612）支持黄体功能。

1.2.4 妊娠结局归类 移植后14 d查血人体绒膜促性腺激素（HCG）≥15 U/L者为生化妊娠，移植后30 d行阴道B超检查，见到宫内孕囊或手术后病理证实为绒毛组织者为临床妊娠。早期流产为临床妊娠12周前的自然流产。

1.3 统计学方法

采用SPSS 22.0统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用t检验；计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验，并对PCOS患者IVF妊娠结局影响因素进行Logistic回归分析，以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般情况比较

两组年龄、不孕年限、AMH、FSH、LH、E2、T、SHBG、Gn量、Gn天數差异无统计学意义（P > 0.05）；观察组BMI、FTI、Glu、INS、HOMA-IR显著高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.01），观察组获卵数低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。两组移植胚胎个数差异无统计学意义（P > 0.05）。见表1。

2.2 两组IVF助孕结局比较

观察组临床妊娠率、活产率显著低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05或 P < 0.01），两组正常受精率、优质胚胎率、胚胎着床率、OHSS发生率、早期流产率比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表2。

2.3 PCOS患者IVF妊娠结局影响因素Logistic回归分析

患者年龄（OR = 0.417）、不育年限（OR = 0.816）及BMI（OR = 0.905）是妊娠结局的独立危险因素，AMH（OR = 1.478）及Gn用量（OR = 1.071）是妊娠结局的保护因素。见表3。

3 讨论

PCOS患者月经稀发、闭经、不孕、多毛、肥胖等症状源于其内分泌及代谢紊乱，其中高雄激素血症及胰岛素抵抗-高胰岛素血症为主要原因[3]。相关研究表明PCOS与胰岛素抵抗密切相关[4-5]，50%～70%的PCOS患者存在胰岛素抵抗，发生率高于普通人群10%～25%，且发病年龄早，与同等条件的非PCOS患者相比，PCOS患者2型糖尿病的发病率高。有不孕史、肥胖的PCOS患者与无不孕史、非肥胖的PCOS患者比较存在较严重的胰岛素抵抗。胰岛素是性激素代谢的重要调节因子，高胰岛素血症是胰岛素抵抗状态下胰岛素调节糖代谢尚处于代偿阶段的标志，并且高胰岛素血症是导致高雄激素血症的重要因素之一。endprint

HOMA-IR作为评价胰岛素抵抗的重要指标，已被国内外学者广泛应用于对胰岛素的相关研究，其值高于1.66诊断为胰岛素抵抗[6]。本研究通过划分HOMA-IR将PCOS患者分为观察组（胰岛素抵抗组）与对照组（非胰岛素抵抗组），观察组BMI显著高于对照组，差异有统计学意义。在PCOS患者临床诊断中，有50%的患者存在肥胖，BMI常作为诊断PCOS的一个参考指标，研究表明BMI越高的PCOS患者比BMI正常的患者有更严重的糖脂代谢异常和内分泌紊乱[7]，而本研究结果显示观察组BMI显著高于对照组，说明观察组相较于对照组的PCOS患者在体型上更显肥胖，反映其内分泌紊乱更严重。

胰岛素抵抗能促进PCOS的发生发展。胰岛素直接刺激垂体LH分泌及卵巢的功能，使卵巢卵泡膜细胞增生，雄激素合成增加，胰岛素还可以通过胰岛素样生长因子（IGFs）系统影响卵巢功能产生雄激素。雄激素能够促进卵泡的生长发育，抑制优势卵泡的生成，使卵巢中聚集大量不成熟卵泡，形成卵巢的多囊样改变。本研究中观察组患者T水平较对照组高，SHBG较对照组低，两组FTI比较有极显著差异。有研究显示，胰岛素对调节SHBG的代谢也具有重要意义，较高水平的胰岛素使SHBG分泌减少，最终引起性激素水平紊乱[8]。林秀峰等[9]研究表明PCOS组LH、T、游离睾酮指数（FAI）值均高于正常组（P < 0.05）。PCOS患者雄激素产生增加，效能增强，SHBG作为雄激素的运输载体，在胰岛素抵抗组患者减少，导致游离雄激素增多，这使得PCOS患者具有生物活性的雄激素水平升高。而FTI作为雄激素活性的敏感指标在对PCOS患者病情的描述中更具敏感性。李岩等[10]研究得出，雄激素诊断PCOS价值：FAI对PCOS的诊断符合率为74.3%，FAI诊断率明显高于T及游离睾酮，差异有统计学意义。

胰岛素抵抗通过多种方式影响PCOS患者卵巢功能，干扰卵泡发育成熟，出现持续性无排卵状态，并通过对子宫内膜的影响而导致受孕率降低。Mioni等[11]首次证实在子宫内膜存在胰岛素依赖型葡萄糖转运体，胰岛素依赖型葡萄糖转运体的降低可导致胰岛素抵抗，从而破坏子宫内膜局部细胞代谢，并提出子宫内膜局部存在胰岛素抵抗。同时，PCOS患者体内高水平的雄激素改变子宫内膜形态与内膜容受性相关细胞因子的表达，最终导致子宫内膜容受性下降[12]。本研究结果显示当HOMA-IR≥1.66时，PCOS不孕患者IVF-ET治疗后临床妊娠率、活产率显著低于对照组，差异有统计学意义，而早期流产率则较对照组有升高趋势。有研究指出，这可能因为胰岛素抵抗和高胰岛素血症造成PCOS患者子宫内膜异常增生有关[12]，过度的雄激素和胰岛素抵抗导致PCOS妇女子宫内膜功能的改变[13]。而应用二甲双胍可以增加PCOS患者子宫内膜胰岛素依赖型葡萄糖转运体mRNA的表达[14]。

本文Logistic回归分析显示PCOS患者年齡、不孕年限、BMI是妊娠结局的独立危险因素。有文献报道当体重超过理想体重的30%～40%、胰岛素敏感性约下降50%，产生胰岛素抵抗，随着BMI增加导致胰岛素进一步的升高[15]。同时，胰岛素的增加导致相应的雄激素增加，雄激素可使肌肉组织对胰岛素介导的葡萄糖利用减少而降低胰岛素敏感性，可以产生胰岛素抵抗。还有研究表明，年龄、BMI、基础T水平与PCOS患者早期妊娠流产呈正相关[16]，与本研究结果相似。研究认为AMH水平与脂质代谢并无相关性[17]，本研究中两组的AMH比较差异无统计学意义，与该文献报道一致。而AMH、Gn量是妊娠结局的保护因素，这与Elgindy等[18]研究结果相似。对48例接受用FSH单促排卵治疗的PCOS不孕患者的前瞻性研究[19]发现，基础AMH值和BMI对初始FSH用量影响最大，其中AMH为最重要的预测因子，治疗前的基础AMH水平每升高1 ng/mL，FSH在周期治疗的初始用量平均增加8.2%。但是有研究发现IVF-ET妊娠组卵泡液AMH水平明显高于非妊娠组，而血清中AMH水平无差异[20]。关于血清AMH水平对IVF-ET妊娠结局的相关性仍需随机的、大样本研究以进一步明确。

综上所述，HOMA-IR升高，行IVF-ET助孕治疗的PCOS患者临床妊娠率、活产率下降，早期流产率呈上升趋势，HOMA-IR对PCOS患者IVF-ET助孕结局有一定的预测价值。同时，年龄、不孕年限和BMI是PCOS患者IVF助孕结局的独立危险因素，而AMH是PCOS患者IVF助孕结局的保护因素。

[参考文献]

[1] Gurnell E，Chans dee VK. Dehydroepiandrosterone replacement therapy [J]. Eur J Endocrinol，2001，145（1）：103-106.

[2] Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Wor？鄄kshop Group. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome [J]. Fertil Steril，2004，81（1）：19-25.

[3] Diamanti-Kandarakis E，Baillargeon JP，Lumo MJ，et al. A modern medical quandary：polycystic ovary syndrome，insulin resistance，and oral contraceptive pills [J]. J Clin End？鄄ocrinol Metab，2003，88（5）：1927-1931.

[4] Ovalle F，Azziz R. Insulin resistance，polycystic ovary syndrome，and type 2 diabetes mellitus [J]. Fertil Steril，2002， 77（6）：1095-1105.endprint

[5] Hai-Yan Y，Yan M，Xin-Hong L，et al. The correlation of plasma omentin-1 with insulin resistance in non-obese polycystic ovary syndrome [J]. Annales Dendocrinologie，2015，76（5）：620-627.

[6] 董智力，韩世愈，李岩，等.游离睾酮指数与伴高雄激素血症的多囊卵巢综合征的相关性研究[J].哈尔滨医科大学学报，2012，46（2）：144-146.

[7] 程晓宇，刘秀春.体质量对多囊卵巢综合征患者激素水平和糖脂代谢的影响研究[J].黑龙江医学，2017，41（5）：412-414.

[8] 曹云霞，唐静文.多囊卵巢综合征患者胰岛素抵抗和高胰岛素血症的诊治[J].中国实用妇科与产科杂志，2013， 29（11）：864-866.

[9] 林秀峰，吴日然，杜静，等.游离睾酮指数对诊断多囊卵巢综合征高雄激素血症不孕患者的价值[J].中山大学学报：醫学科学版，2010，31（3）：391-396.

[10] 李岩，王国纬，梁琛，等.游离睾酮指数对诊断多囊卵巢综合征的临床研究[J].山西医药杂志，2017，46（9）：1051-1053.

[11] Mioni R，Chiarelli S，Xamin N，et al. Evidence for the presence of glucose transporter 4 in the endometrium and its regulation in polycystic ovary syndrome patients [J]. J Clin Endocrinol Metab，2004，89（8）：4089-4096.

[12] 王辉，张治芬.囊卵巢综合征异常的内分泌激素改变对子宫内膜的影响[J].生殖医学杂志，2013，22（6）：458-462.

[13] Ciaraldi TP. Molecular Mechanisms of Insulin Resistance in the Polycystic Ovary Syndrome [M]//Androgen Excess Disorders in Women. Humana Press，2006：15-20.

[14] Carvajal R，Rosas C，Kohan K，et al. Metformin augments the levels of molecules that regulate the expression of the insulindependent glucose transporter GLUT4 in the endometria of hyperinsulinemic PCOS patients [J]. Hum Re？鄄prod，2013，28（8）：2235-2244.

[15] 关志宝.多囊卵巢综合征患者性激素水平与胰岛素抵抗关系研究[J].中国医师杂志，2005，7（3）：417-418.

[16] 王雪，张翠莲，张少娣，等.体质量指数对多囊卵巢综合征患者移植优质胚胎后早期妊娠丢失的影响[J].实用妇产科杂志，2016，32（3）：220-224.

[17] Pinola P，Morin-papunen LC，Bloigu A，et al. Anti-Müllerian hormone：correlation with testosterone and oligo-or ame？鄄norrhoea in female adolescence in a population-based cohort study [J]. Hum Reprod，2014，29（10）：2317-2325.

[18] Elgindy EA，El-Haieg DO，El-Sebaey A. Anti-Müllerian hormone：correlation of early follicular，ovulatory and midluteal levels with ovarian response and cycle outcome in intracytoplasmic sperm injection patients [J]. Fertil Steril，2008，89（6）：1670-1676.

[19] Koninger A，Sauter L，Edimiris P，et al. Predictive mark？鄄ers for the FSH sensitivity of women with polycystic ovary syndrome [J]. Hum Reprod，2014，29（3）：518-524.

[20] 程萍，张丽萍，刘永珍.抗苗勒激素对体外受精-胚胎移植结局的预测作用[J].湖北医药学院学报，2012，31（1）：7-10.

（收稿日期：2017-08-17 本文编辑：任 念）endprint