慢性乙型肝炎患者免费恩替卡韦服药依从性水平调查

陶军秀+李晓东+万长秀

[摘要] 目的 调查慢性乙型肝炎患者免费恩替卡韦服药依从性水平现状。 方法 以2012年6月～2016年4月参加湖北省中医院临床研究的免费服用恩替卡韦的慢性乙型肝炎患者401例为对象，随访48周，根据患者服药日志记录卡记录的服药量及药物回收量进行调查及质量控制，评估患者用药依从性水平。 结果 慢性乙型肝炎患者24、36周依从性优于12、48周（P < 0.01）。1年依从性水平为98.4%，完全依从占32.0%，依从性>95% d的占92.4%。乙肝肝硬化患者依从性优于慢性乙型肝炎（轻、中度）患者（P < 0.01）。漏服药物的主要原因为遗忘。 结论 尽管慢性乙型肝炎患者免费恩替卡韦服药依从性水平较高，但患者对疾病认知仍存在不足，需加强患者对疾病的认知教育，提高依从性。

[关键词] 慢性乙型肝炎；恩替卡韦；抗病毒；依从性

[中图分类号] R512.62 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2017）12（b）-0037-04

[Abstract] Objective To investigate status of the medication compliance of patients with chronic hepatitis B receiving free Entecavir. Methods A total of 401 patients with chronic hepatitis B receiving free Entecavir and participated in the clinical study of Hubei Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine from June 2012 to April 2016 were taken as objects， followed-up for 48 weeks， the investigation and quality control was conducted according to the dose of drug use and the amount of drug recovery from the patients' medication log card， so as to evaluate the medication compliance of patients. Results The medication compliance of 24， 36 weeks in patients with chronic hepatitis B was better than those of 12， 48 weeks （P < 0.01）. The compliance rate of one year was 98.4%， full compliance was accounted for 32.0%， and the percentage of compliance >95% d was 92.4%. The medication compliance of patients with hepatitis B cirrhosis was better than that of mild to moderate chronic hepatitis B （P < 0.01）. The main reason of missing drugs was forgotten. Conclusion Although the medication compliance of patients with chronic hepatitis B receiving free Entecavir is high， but the patients still lack the knowledge about the disease. It is necessary to strengthen the patients' cognitive education of the disease and improve the compliance.

[Key words] Chronic hepatitis B； Entecavir； Antiviral； Compliance

我國是慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染的高发区，核苷（酸）类药物（NAs）能快速有效地减少乙肝病毒脱氧核糖核酸（HBV DNA）的合成，但不能彻底清除HBV在复制过程中形成的共价闭合环状DNA（cccDNA）模板[1]。大部分慢性乙型肝炎（CHB）患者，尤其是HBeAg阴性CHB和乙肝肝硬化患者，需要长期抗病毒治疗[2]。长期抗病毒治疗患者往往出现漏服药物或自行停药、自行延长服药间隔时间、自行减量等情况[3]。而药物依从性不仅与耐药发生有关，还与抗病毒治疗的疗效有关[1]。药物依从性指患者的用药行为与医嘱的一致性，通常用一段时间内患者实际用药量占该段时间规定用药量的百分比来表示[4]。由于医疗数据来源有限，我国尚无恩替卡韦（ETV）抗病毒治疗患者药物依从性水平（以下简称“依从性”）的大样本研究报道，本研究拟调查CHB患者免费服用ETV的依从性，分析未按时服药的原因，以期为提高长期服药依从性提供一定的参考和依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

采用便利抽样法，选取2012年6月～2016年4月参加湖北省中医院肝病研究型门诊临床研究并给予免费ETV治疗的CHB患者401例作为研究对象。纳入标准：①诊断符合《慢性乙型肝炎防治指南》（2010年版）[5]；②无重叠感染其他病毒性肝炎；③签署知情同意书。排除标准：药物性肝病，自身免疫性肝炎，肝癌，免疫缺陷，妊娠妇女，严重心脑血管、肺、肾、内分泌和造血系统严重原发性疾病，精神病患者。endprint

1.2 方法

以入组时间（0周）为基线，按0、12、24、36周发放ETV，首次（0周）发放ETV 91片（0.5 mg/片），其余3个访视点每次发放84片，共计49周（343 d）药量。用法：0.5 mg/d，患者每次服药后记录服药日期、服药量，服药过程中出现任何不适即联系研究者，由研究者指导患者进一步检查和治疗。

1.3 调查工具

1.3.1 一般资料 自行设计，包括年龄、性别、婚姻状态、职业、学历等。

1.3.2 服药日志记录卡 由课题组自行设计，用于患者服药后自行填写服药量及日期。服药日志记录卡包括课题名称、患者编号和姓名缩写、研究者姓名及联系电话、治疗天数、服药日期、服用药物名称、ETV发放和回收数量、丢失药量等。要求患者分别于（12、24、36、48周）±（0～7）d回访时，将服药日志记录卡和未服完的ETV带回，药品管理员在12、24、36周查看服药日志记录卡记录并核对实服药数量后退还给患者，患者继续服药记录，48周到访查看服药日志记录卡后收回。

1.4 评价标准

本研究采用药片计数法[6]评价CHB患者服药依从性，依从性=实服药片数/医嘱应服药片总数×100%[6]。实服药量=药物发放量+上个访视点未服完数量-本次到访回收药量-丢失药量。回收药量为患者到访时带回的药量；丢失药量=应回收药量-实际回收药量。依从性=100%为完全依从，依从性<100%为部分依从或不依从。

1.5 调查方法

患者入组时，由接受统一培训的科研护士指导患者填写服药日志记录卡方法并说明按时服用ETV的重要性，患者理解后发放服药日志记录卡及ETV。共发放服药日志记录卡401本，回收有效记录卡384本，有效回收率为95.8%。

1.6 质量控制

科研护士通过微信、QQ、短信、电话等方式，按时提醒、监测患者服药、记录，定期提醒患者查看服药日志记录卡记录服药量及剩余药物是否与发放药量一致，发现不一致，短期即可回忆是否漏服、多服或误填，并标明漏服原因、误填次数，以保证依从性评估的相对真实性。患者到访时药品管理员仔细核对服药日志记录卡记录的服药量、回收药物数量是否与发放药物数量一致，做好记录，并对患者进行一致的依从性教育。

1.7 统计学方法

采用SPSS 19.0分析数据。计量资料以均数±标准差（x±s）描述，采用t检验，计数资料采用χ2检验，以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

401例患者中，男315例（78.6%），女86例（21.4%），年龄19～65岁，平均（42.5±10.4）岁，因失访脱落17例。脱落病例不计，共纳入统计384例，其中男302例（78.6%），女82例（21.4%）；平均年龄（42.6±10.3）岁；婚姻状态：已婚319例（83.1%），未婚54例（14.1%），其他11例（2.9%）；学历：初中及以下139例（36.2%），大专/高中/中专164例（42.7%），本科及以上81例（21.1%）；职业：工人/农民63例（16.4%），专业技术96例（25.0%），教师7例（1.8%），销售/服务45例（11.7%），退休35例（9.1%），个体112例（29.2%），其他26例（6.8%）；经济状态：均相对较差。384例患者随访48周，无药物不良反应发生。其中320例（83.3%）为慢性乙型肝炎（轻、中度）患者，64例（16.7%）为代偿期乙肝肝硬化患者。

2.2 CHB患者各访视点免费ETV抗病毒治疗依从性情况

CHB患者免费ETV抗病毒治疗24、36周依从性优于12、48周（P < 0.01）；12周和48周、24周和36周比较差异无统计学意义（P > 0.05）。见表1。

2.3 CHB患者免费接受ETV服药1年依从性情况

384例患者1年（从患者入组到第48周到访时间，为方便描述，以“1年”表示）实服药量为127 730粒，漏服2093粒，依从性为98.4%（1年实服药片数/1年医嘱应服药片总数×100%），依从性>95% d的患者占92.4%（355/384）。两组患者1年服药依从性比较结果显示：代偿期乙肝肝硬化患者依从性优于慢性乙型肝炎（轻、中度）患者（χ2=11.390，P < 0.01）。见表2。

2.4 漏服药物原因

科研护士对有漏服行为的261例患者采用深度访谈，询问漏服原因，经总结共5个条目，因部分患者回答多个条目，统计后共计286条答案。见表3。

3 讨论

3.1 CHB患者对疾病认知有待提高

董南等[7]、李洪杰等[8]调查结果显示：CHB患者对疾病认知较低，《慢性乙型肝炎防治指南》（2015更新版）[3]、《核苷和核苷酸类药物治疗慢性乙型肝炎的耐藥及其管理》[9]均提到加强患者对疾病的认识和依从性教育，但目前没有有效地提高依从性的管理办法。本研究中，384例患者各访视点均有漏服，以12周漏服比例最高（35.4%），说明在前期治疗中，患者对疾病认知较差。本研究中随访人员定期通过多种方式推送漏服药物的危害等知识后，24、36周漏服比例（18.2%、21.1%）较12周（35.4%）明显降低，说明健康教育可提高治疗依从性及自我管理能力，与其他研究[10-12]一致。但受人力及随访工具的限制，在依从性教育略有松懈后，48周完全依从性（67.7%）即下降到与12周（64.6%）相近，提示随着疾病的稳定，部分症状逐渐减轻或消失，患者对疾病的重视程度降低，对漏服药物危害和需长期治疗的认知减弱，说明健康教育需要持续进行。而且本研究对象局限于参与临床研究的患者，对于门诊自费的患者更无法满足一对一的随访服务，建议医院组织专职随访人员，统一接受CHB疾病知识培训，提高随访人员专科知识，制订个性化随访方案；搭建专科高效随访管理系统，提高随访效率及随访成功率；采用建立微信公众号、网络服务平台等，持之以恒地定期推送疾病相关知识，回复患者疑问；制作疾病知识宣教幻灯、宣传展板及橱窗，印制宣传册等，以提高患者对疾病的认知水平，提高依从性，从而获得卫生经济效益。endprint

3.2 疾病严重程度影响CHB患者治疗依从性

慢性乙型肝炎（轻、中度）患者71.6%存在漏服，1年漏服最多达48次；乙肝肝硬化患者50.0%存在漏服，1年漏服最多24次。两组患者1年依从性比较差异显著，这一现象间接表明慢性乙型肝炎（轻、中度）患者对长期用药认知、对疾病重视程度比乙肝肝硬化更低。建议治疗前就疾病特点、治疗目的和意义、治疗方案向患者进行充分的解释和说明[3]，加强对慢性乙型肝炎（轻、中度）患者的宣教，尤其对年轻、受教育程度低、经济收入较低的治疗依从性差[13]的CHB患者重点随访管理，提高其依从性，达到最大限度地长期抑制或消除HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少肝脏失代偿、乙肝肝硬化、肝癌及其并发症的发生，从而改善患者生活质量和延长存活时间[3]。

3.3 CHB患者免费ETV抗病毒治疗依从性较高

目前，无文献报道评估依从性的统一标准，故评估方法及标准多样，Han等[14]利用医疗保险报销记录数据库提取CHB患者的口服ETV或替诺福韦（TDF）信息，用药物持有（MPR）（在规定时间内患者持有药物的时间所占的比例）进行评估，患者的平均MPR只有65%，其中MPR>80%的患者僅为54%，且不能保证患者持有药物均按时按量被服用。而Chotiyaputta等[15]另外一项研究报道：美国2007、2008、2009年接受NAs治疗的3例CHB患者队列随访1年，结果表明，治疗时间短和治疗时间长的患者的依从性在95% d以上者仅为39.7%和46.1%。本研究患者的1年平均依从性为98.4%，其中92.4%的患者依从性>95% d。从这一比例看，在不考虑抗病毒治疗经费的情况下，我国的治疗依从性水平远远高于国外，这可能与多方式随访提醒、监督管理模式有关。

3.4 预防漏服药物的管理

本研究51.05%患者表示自己每天按时服用ETV或偶有漏服1～2次，但患者未服完的药量>（药物发放量-应服药量），说明患者忘记服用，其余4条漏服原因，均表明患者对长期服药重视程度不够和漏服药物的危害缺乏认识，建议随访人员持续、反复向患者及家属宣讲长期服药的必要及重要性，取得家庭成员经济和情感支持，鼓励、督促患者服药；指导患者设置闹钟提醒服药[16-19]；以漏服药物后发生病毒学突破的典型案例制成宣传画报在门诊或病房展示，让患者认识到漏服药物的危害，提高治疗依从性。

3.5 研究不足与关注问题

本研究为单中心研究，对象局限于免费治疗患者，缺乏自费患者的依从性水平数据，研究结果代表性有限。目前公认为：年龄、NAs治疗史是影响抗病毒治疗依从性的重要因素[15，20-21]，而疾病严重程度、经济收入、家庭住址与医院距离、性别、学历、职业、对CHB疾病的认知程度等对CHB患者治疗依从性的影响，有待进一步多中心大样本研究，并针对影响因素制订随访管理方案，在落实随访管理方案过程中，总结监督和提醒患者服药的方法，提高患者自我管理能力，以期达到最佳治疗效果。

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（收稿日期：2017-08-04 本文编辑：张瑜杰）endprint