胶质母细胞瘤治疗现状和化疗药物研究进展

黄书岚+刘宇航+王辉

[摘要] 多形性胶质母细胞瘤（GBM）是最致命的一种异质性脑肿瘤，GBM患者存活时间为8～15个月。GBM由复杂的信号通路驱动，对于GBM的治疗一直被认为是最具挑战性的，GBM的标准治疗包括手术、放射治疗、化疗和联合治疗。本文综述了GBM的肿瘤间和肿瘤内异质性、最新的化疗药物及作用机制，重点介绍了一些天然合成和新型抗胶质瘤药物，也是当今研究人员的主要研究热点。

[关键词] 多形性胶质母细胞瘤；异质性；联合治疗；化疗药物

[中图分类号] R739.41 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2017）12（b）-0029-04

[Abstract] Glioblastoma multiforme （GBM） is the most deadly type of heterogeneous brain tumor. The survival time of patients with pleomorphic glioblastoma is 8 to 15 months. GBM is driven by complex signaling pathways， the treatment of which has always been considered as the most challenging， the standard treatment for GBM includes surgery， radiation therapy， chemotherapy， and combination therapy. In this paper， the tumor interneoplasms of GBM and its heterogeneity and the latest chemotherapy drugs and mechanism are reviewed， this paper focuses on some natural synthesis and new anti-glioma drugs， which are also the main research focus of researchers today.

[Key words] Glioblastoma multiforme； Heterogeneity； Combined therapy； Chemotherapeutic drugs

多形性胶质母细胞瘤（GBM）是大脑中最具破坏性的肿瘤，经过严格治疗仍不可避免地倾向于复发。它是最常见的恶性原发性脑瘤，被认为是一种致命的人类癌症，平均存活时间为1年左右，这种预后不良可能是由于手术切除后的治疗抵抗和肿瘤复发引起的。神经胶质瘤患者病死率明显要高于其他类型脑肿瘤。在1998～2002年期间胶质瘤患者多发生在20岁以上成人，原发性恶性脑和中枢神经系统肿瘤的发生率为1/10万。大多数病例发生在男性，在GBM中60%的病例为原发性新生肿瘤，而另外40%则是由于低级别脑肿瘤的恶性发展引起的。在最近被诊断出的GBM患者中，存活率为8～15个月，然而，复发的GBM患者存活率只有3～9个月。因此，5年生存率仅为5%[1]，尽管对与GBM相关的诊治很差，但化疗的最新进展证明了这些患者的存活时间有所增加。

依据当前WHO分型标准，胶质瘤分为四种组织学等级。胶质瘤Ⅰ级，胶质瘤生长较为缓慢，外科手术完全切除后患者有治愈可能；胶质瘤Ⅱ级，以少突星型细胞瘤和星型细胞瘤为代表；胶质瘤Ⅲ级，此级为处于中间临床病变过程的具侵袭性胶质瘤，包括间变性星型细胞瘤、间变性少突胶质细胞瘤等；胶质瘤Ⅳ级，恶性胶质瘤具有高度侵袭性[2]。

GBM最重要的标志之一是肿瘤的异质性，其主要表现为肿瘤间和肿瘤内异质性，位于不同器官的肿瘤不同，同一器官的肿瘤也不同，这就是肿瘤间的异质性。然而，不仅仅是那些有相同诊断的肿瘤是不同的，一个肿瘤内的细胞也有不同，这被称为内部异质性[3]。肿瘤间的异质性主要依据发生在同一器官内的个体肿瘤中，并允许这些肿瘤通过不同的分子亚型的各种基因变化被分为不同的类型。由于细胞异质性决定内部异质性和侵袭邻近健康组织的固有能力，GBM几乎无法治愈。当然，尽管目前对于GBM的手术技术增强了，彻底清除弥散于肿瘤团块外的肿瘤细胞残留仍然是胶质瘤患者治疗的一个关键问题。虽然多年来一直致力于推进化疗和外科手术的进展，即使在放疗和替莫唑胺多式聯合治疗之后，GBM患者的平均存活率仍较低，约为14.6个月。

1 治疗方法

由于肿瘤的异质性，对GBM的治疗具有挑战性。某些肿瘤细胞可能对特定治疗反应良好，而另一些可能根本没有反应。这就是为什么GBM的治疗策略需要结合多种方法。对于GBM的主要治疗手段包括外科手术、放射治疗、化学疗法和联合治疗。

1.1 手术治疗

目前临床有术中超声和磁共振成像技术及荧光介导的脑胶质瘤手术等。手术技术上，在显微神经外科的基础上，发展到了微创手术特别是功能微创阶段。在许多神经外科中心，已常规应用神经导航、术中B超、神经电生理监测，功能区肿瘤的唤醒手术也已在许多医院开展，甚至术中磁共振设备在全国已有10多家。神经外科设备和技术的提高，大大提升了胶质瘤的切除率，在保证患者生活质量的前提下，延长了患者的生存期。

神经导航技术对神经外科手术起到重要作用，现在已经在很多神经外科中心常规应用，术前和术中运用fMRI、DTI和MRS等影像导航系统，精确定位颅内肿瘤病灶位置，根据其体表投影选择手术入路、切口和瘤体切除范围，为避免术中脑移位造成的导航偏差还可以在术中行CT、MRI、超声和立体定向等术中成像技术以避免此种偏差。Senft等[4]进行了一项随机对照试验，实验组24例胶质瘤患者行术中MRI结合神经导航术，对照组25例患者行标准神经导航术，结果显示实验组肿瘤全切率为96%，而对照组仅为68%。神经导航技术将脑组织的解剖、功能和肿瘤代谢结合有助于提高瘤体全切率和保护正常脑组织。荧光引导切除术（fluorescence-guided resection，FGR）的原理是使光敏物质在肿瘤聚集，在特定波长灯照下含光敏物的肿瘤组织发出荧光，从而增强肿瘤边界辨识度助力手术切除[5]。目前应用的光敏物有5-氨基酮戊酸（5-aminolevulinic acid，5-ALA）、荧光素、吲哚菁绿这三种。5-ALA显影效果较后两者明显，其主要积聚在肿瘤组织和上皮组织，研究表明5-ALA辅助胶质瘤全切除率的敏感性为87%，特异性为89%[6]。但由于其使用方法复杂价格昂贵，临床应用受到限制。荧光素钠与吲哚菁绿均通过破坏的血脑屏障进入肿瘤组织，为临床常见的荧光剂[7]，同时多例手术结果显示荧光造影引导后手术可有效提高肿瘤全切比例。因此，荧光引导切除术是一项有效创新的技术。endprint

1.2 放射治疗

放射治疗在治疗GBM方面发挥了重要作用，特别表现在局部复发的肿瘤治疗中。各种临床实践均回顾了放射治疗的证据，以及一般疗法对其影响方式。同时对理想剂量的数据进行了统计，也对其体积设计进行评估。其剂量取决于与肿瘤类型和患者病情有关的因素，还考虑了再照射对GBM复发的影响[8]。

2 抗神经胶质瘤化疗药物

2.1 替莫唑胺（Temozolamide，TMZ）

TMZ是DNA烷化剂，以鸟嘌呤上的O6和N7位置为作用目标。它可以防止肿瘤细胞的DNA复制和破坏癌细胞。TMZ的剂量为每日150～200 mg/m2体表面积（BSA），每28天循环5 d。常规治疗剂量为75 mg/m2，最长可达7周。这种剂量的使用减少了甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（O6-methylguanine-DNA methyltransferase，MGMT）[9]。这种酶的作用十分重要，因为在肿瘤组织中MGMT水平下降伴随着辅助化疗患者的长期生存率上升。一旦TMZ剂量周期结束，患者需要重新评估，然后确定是否需要继续治疗。

2.2 贝伐单抗（Bevacizumab，BV）

BV是一种人类单克隆抗体，它能抑制血管内皮生长因子，也是第1个被批准用于癌症患者的抗血管生成的治疗用药。在联合化疗中，BV与转移性结直肠癌Ⅲ期患者的长期总生存率有关。Verd和他的同事们在对GBM患者使用BV试验Ⅱ期时发现，35例GBM患者接受伊立替康联合BV治疗，6个月以上的总体存活率为77%，较前取得很大的改善。另外，根据MRI检查结果进行病情进展的分析发现，35例患者中有20例出现了半反应。研究表明，复发的GBM患者在接受BV与伊立替康联合治疗后，会有显著的反应，并延长他们的生命期[10]。

2.3 亚硝基脲

在TMZ之前对GBM的典型化疗药物都是基于亚硝基脲类的，它的反应比例从8%至27%不等[11]。亚硝基脲类包括洛莫司汀（CCNU）、卡莫司汀（BCNU）、福莫司汀和尼莫司汀（ACNU）。它们都是DNA烷化剂，可通过血脑屏障，因此，广泛应用于胶质瘤的治疗。亚硝基脲类的毒性包括对骨髓的持续抑制、对肾脏和肝脏的毒性，以及特殊类型卡莫司汀导致的肺相关疾病。FDA 1999年引进TMZ治疗GBM后，避免了使用亚硝基脲[12]。

3 天然药物

3.1 蛇孢菌素A（Ophiobolin A）

某些GBM对细胞凋亡具有高度的抵抗力，导致各种肿瘤包括GBM的化疗药物的有效性降低[13]。一种真菌的次生代谢产物（蛇孢菌素）命名为Ophiobolin A，2013年，伯里和同事报告称，该物质具有有效对抗GBM细胞焦亡的作用[14]。细胞焦亡是一种细胞程序性死亡，由内质网和线粒体的物理膨胀启动形成的一个空泡化过程。凋亡抑制剂在阻止細胞焦亡过程中是无效的，这使我们认识到其是一个独特的生物化学过程。此外，在GBM患者中，细胞焦亡被认为是细胞死亡的适当过程。Ophiobolin A具有新作用机制，可杀死细胞凋亡抵制的GBM细胞。研究表明，在使用Ophiobolin A治疗时，癌细胞不会有自我保护，因为它有毒性作用。这种毒性作用是由于对内质网应激/UPR反应的激活。研究还表明，线粒体发挥Ophiobolin A诱导的细胞死亡被认为是一个核心作用，但仍需要进一步的研究[15]。

3.2 Galb1神经酰胺（Neurostatin）

Neurostatin是神经节苷脂GD1b的乙酰衍生物。据报道，它在体外和体内都具有很强的抗肿瘤潜力，研究表明，Neurostatin对星形细胞瘤及星形母细胞具有天然抗肿瘤活性[12]。它也被称为galb1神经酰胺。Neurostatin已经被发现在C6和U373MG细胞中具有体外抗肿瘤性[16]。研究发现它是一个有效的星形细胞瘤及星形母细胞分裂抑制剂，神经抑制素通过刺激包括p27和p21在内的细胞周期抑制剂的表达来抑制肿瘤的活性，也抑制包括CDKs和环素细胞周期启动子的表达[17]。

4 其他天然来源的抗胶质瘤药物

4.1 溶瘤病毒（OVS）

OVS治疗是一种比较新的治疗策略，重点针对包括胶质瘤在内的一些恶性肿瘤[18]。许多OVS已在各种不同的癌症模型中进行了一系列的临床试验，已经完成或正在进行的一系列临床研究已经验证了安全性，同时也提供了有效的抗胶质瘤活性的标志[19-20]。当OVS进入癌细胞内部时，它们会通过肿瘤增加自身数量和作用范围。这个周期的OVS复制直到所有的癌细胞被破坏或另一方面宿主免疫系统清除OVS的细胞[20]。此外，OVS不间断地消灭感染细胞，还可以通过多种机制破坏非感染的癌细胞，包括刺激特定的抗肿瘤免疫和肿瘤血管的破坏。

4.2 脂肪酸合酶（fatty acid synthase，FAS）抑制剂

在许多类型的肿瘤中，包括前列腺[21]、乳腺、卵巢、结肠等都观察到FAS的过度表达。FAS在癌细胞中的表达提示FAS可能是肿瘤治疗的良好靶点[22]。浅蓝菌素（2R，3S）-2，3-环氧-4-氧-7，10-10-羟色胺是第1个鉴定出的FAS抑制剂，由真菌、头孢菌剂制成，作为第二代谢物合成的药物。除了天然的抗胶质瘤药物，研究人员目前还集中在合成更为有效和容易获得的胶质瘤药物，最重要的是，副作用较少。目前，一些研究合成的药物已上市。

5 新的抗胶质瘤药物

2014年，Jiang等[23]进行了一项研究，筛选了446种FDA批准的药物，这些药物有不同种类，包括含脂性药物阻断剂、降胆固醇药、抗肿瘤、抗感染、抗炎、激素调节剂，在所有经过测试的药物中，有22种药物显示出有效的抗神经胶质瘤活性。更具体地说，他汀类药物，匹伐他汀（诱导的细胞自噬）是一种降血脂药。它与伊立替康，一种对结肠癌有效的拓扑异构酶有协同作用。endprint

6 总结

GBM的异质性是它对包括手术放疗和化疗和联合治疗在内的标准治疗的主要抵抗因素。因此，GBM的主要治疗策略是姑息性地增加GBM患者的存活率。本文主要强调的是GBM的自然治疗方法，部分强调了FDA批准的药物、一些合成的抗神经胶质瘤物质，也有新的抗GBM药物。

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（收稿日期：2017-09-03 本文編辑：张瑜杰）endprint