乳腺癌内乳区前哨淋巴结临床研究

周梦，金梅，王琳，袁春雷，段思佳

（南昌大学第二附属医院 乳腺外科，江西 南昌 330029）

区域淋巴结状况是乳腺癌临床、病理分期的重要组成部分，是指导选择辅助治疗和判断乳腺癌预后的重要指标。乳腺淋巴引流途径约75%引流至腋窝途径，约25%引流至内乳[1]，由此说明内乳淋巴结（internal mammary lymph node，IMLN）为仅次于腋窝淋巴结（axillary nodes，ALN）的重要转移途径。因此，只有在明确IMLN分期的前提下，乳腺癌的分期完整，从而提供更精准的辅助治疗方案。对腋窝淋巴结阴性的乳腺癌患者，前哨淋巴结活检术（sentinel lymph node biopsy，SLNB）已经取代腋窝淋巴结清扫术成为标准的治疗模式，同时也引起大家对IMLN的重视。内乳前哨淋巴活检术（internal mammary sentinel lymph node biopsy，IM-SLNB）提供一个比内乳淋巴结清扫术创伤更小的IMLN分期技术。国内外的各项研究报道[2-5]，ZMLN发生转移的概率为18%～33%，仅有2%～10%的患者IMLN转移不伴ALN转移。在术前淋巴闪烁成像的基础上，IM-SLNB的成功率为63%～100%[2，5-6]。而由于内乳前哨淋巴结（internal mammary sentinel lymph node，IM-SLN）显像率较低，平均约 13%（0%～37%）[5，7-8]，使得IM-SLNB一直未能在乳腺癌患者中广泛应用。本研究笔者运用术前淋巴闪烁显像、术中γ探测仪检测联合美蓝染料法辨认内乳前哨淋巴结，试图寻找最佳的内乳淋巴结显像方法并完成IM-SLNB，以病理结果为标准探讨内乳前哨淋巴结的意义及在临床上的应用价值。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2013年6月-2016年1月于南昌大学第二附属医院乳腺外科全程治疗的58例患者，均为女性。临床分期为CT1-2N0-1M0；年龄30～70岁，平均年龄48.2岁；患者肿块直径1.0～5.0 cm，平均2.2 cm；肿块位置：外侧象限39例，内侧象限19例（中央区属内上象限）。患者签署知情同意书后，选为研究对象。纳入标准：所有患者均经病理确诊为乳腺癌；患者年龄＞18岁。排除标准：①既往接受过同侧腋窝手术、胸部手术史及放疗史；②既往乳腺癌病史；③既往接受过新辅助治疗；④有远处转移；⑤哺乳期乳腺癌；⑥炎性乳腺癌；⑦示踪剂过敏者。

1.2 方法

1.2.1 所有患者在入院后经病理确诊为乳腺癌58例患者中42例经空芯针穿刺活检确诊，16例经术前活检确诊。

1.2.2 严格按照纳入标准筛选入组病例排除禁忌证，术前行相关检查如胸部CT、腹部彩超、妇科彩超及全身骨显像等排除远处转移。

1.2.3 核素显示前哨淋巴结（sentinel lymph node，SLN）术前6～12 h，将99mTc-硫胶体（40～67 MBq，1～2 mCi，0.5～0.8 ml）注射至肿块周围3～4个点（3、6、9及12点方向），肿块不明显或者已行切除活检的患者则注射至肿块象限的乳晕下，0.1～0.2 ml/点，总体积不超过0.8 ml。分别于1、2及3 h后行淋巴闪烁显像，记录腋窝和内乳区热点。

1.2.4 术前美蓝定位术前5～10 min分别在乳晕区6点及12点皮下注射1%的亚甲蓝2～4 ml，按注射量分为A组36例（1 ml/点）及B组22例（2 ml/点）。如果已行切除活检，则将染料注射于活检术后的残腔壁周围的组织内，并充分按摩乳房。

1.2.5 术中γ探针定位全身麻醉摆好体位，首先用Neo 2000 gamma detection system便携式γ探测器（美国Neoprobe公司）在同侧腋窝避开热点均匀地选取4点，用γ探测器在体表探测，以这4点计数的平均值作为本底；然后用γ探针从胸大肌外缘向腋窝方向、胸骨旁方向进行探测，将淋巴结放射性计数达到背景计数＞10倍“热点”定义为前哨淋巴结[9]，并在皮肤上做好标记；当解剖到该皮肤标定区域淋巴结时，再次用γ探针仔细确认SLN。

1.2.6 内乳前哨淋巴结活检常规游离皮瓣后，松解乳腺及胸大肌筋膜，并由内向外翻转，暴露胸大肌内侧视野，沿肌纤维方向分开相应肋间的胸大肌，借助小甲状腺拉钩充分暴露肋间隙。距胸骨边缘约3 cm处于肋软骨上缘由外向内切开肋间肌、胸横肌达胸骨边缘，充分暴露胸廓内乳动静脉，仔细辨认蓝染前哨淋巴结，同时用γ探针仔细辨认是否为同一热点淋巴结，并确定其位于哪一肋间隙，沿肌纤维方向切开肌肉组织，充分显露肋间肌，平行肋骨将肋间肌分开，游离前哨淋巴结。当未见蓝染时，用γ探测仪辨认IMSLN。将“热点”淋巴结及蓝染淋巴结切除送术中快速冷冻活检。术后彻底止血，内乳区不放置引流管。

1.2.7 所有患者常规行腋窝SLNB及以外的腋窝淋巴结清扫根据术中情况决定具体术式，行改良根治术的患者冲洗后缝合胸大肌起始部。切除标本送病理检查。

1.3 统计学方法

数据分析采用SPSS 17.0统计软件，计数资料采用χ2检验及Fisher精确概率法，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 手术结果

本组58例患者中54例行乳腺癌改良根治术，4例行乳腺癌根治术。术后病理类型为：浸润性导管癌45例；浸润性乳头状癌2例；黏液癌5例；浸润性小叶癌3例；高分化神经内分泌癌2例；髓样癌1例。经肋间隙IM-SLNB中壁胸膜撕裂2例，缺损大小均约3 mm，予肌肉组织填充缺口，术后患者恢复可。

2.2 内乳前哨淋巴结显像情况

联合法对IM-SLN显像率为19%，检出率100%。其中，术前淋巴闪烁成像及术中γ探测显像率一致，均为17%；美蓝法显像率为5%，该3例患者均属于B组（见表1）。核素法、美蓝法（大剂量组、小剂量组）及联合法显像率经χ2检验，差异有统计学意义（P＜0.05）；核素法与美蓝法显像率经χ2检验，差异有统计学意义（P＜0.05）；核素法与联合法比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；联合法与美蓝法比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。可见美蓝法对内乳淋巴结的显像率最低，当注射量低时甚至不显像。笔者将美蓝法中的A组与B组显像率行Fisher精确检验，差异无统计学意义（P＞0.05）。11例显像患者均成功活检，共检出IM-SLN 17枚，平均1.7枚/例。其中，5例检出1枚，6例检出2枚。显像IM-SLN的17枚中9枚位于第2肋间隙，7枚位于第3肋间隙，1枚位于第1肋间隙。可见IM-SLN主要位于第Ⅱ、Ⅲ肋间隙，但由于样本量太少，结果有待继续观察。最终病理结果显示，IM-SLN阳性3例，阴性8例。内乳前哨淋巴结转移率为5%。

2.3 影响IM-SLN转移的相关因素

单因素分析患者年龄、绝经状态、肿瘤大小、术前活检方式、病理类型及肿瘤位置均与IM-SLN转移状况无相关性（P＞0.05），而IM-SLN的转移状态与ALN转移状况相关。见表2。

在表2的腋窝淋巴结转移枚数的分组中，笔者将不同组别与内乳前哨淋巴结转移关系进行单因素分析。见表3。

2.4 内乳淋巴结转移对乳腺癌分期及辅助治疗的影响

IMLN转移3例，均伴有ALN转移；16例仅为ALN转移。3例（5%）患者因此改变淋巴结分期。其中，2例临床分期也发生变化（见表4）。所有患者系统治疗未发生改变。

表1 不同方法对IM-SLN的显像情况比较 例

表2 腋窝淋巴结状况与IMLN转移关系

表3 腋窝淋巴结转移枚数与内乳淋巴结转移关系 例

表4 IM-SLN转移患者的分期改变

3 讨论

IM-SLN显像率主要受示踪剂的选择、注射部位及注射体积等影响。本研究最终显像者11例，虽已达到目前平均水平，但未见提高，分析其原因可能为：①SLNB有1个学习曲线，对IM-SLNB，此前未曾开展相关技术，经验不足，尚存在探测技术及操作方法的不完善；②淋巴显像率同时受示踪剂注射部位、示踪剂颗粒的大小、剂量及适当的显像时间等影响[10-11]。相关研究[12]提出对患者应用两种相同浓度不同剂量美蓝进行SLNB，发现大剂量组检出淋巴结枚数及SLN检出率都较小剂量组高。本研究大剂量组有显像率更高的趋势，但由于数据量小，值得笔者进一步扩大样本量研究。对核素显像，由王永胜等[13-15]研发的新型注射技术（双象限、大体积、超声引导）大幅度提高IM-SLN显像率，由13%上升至71%。该新型注射技术将核素注射至腺体内，注射剂量分为＜0.5 ml/点组及≥0.5 ml/点组，均在超声引导下注入。结果表明，腺体内注射的IMSLN显像率高于浅表注射组≥0.5 ml/点组的IM-SLN显像率高于＜0.5 ml/点组[16]。对比本研究，腺体内注射剂量均较小，是否加大核素注射剂量有助于提高显像率？对淋巴显像时间，由于核素示踪剂的直径约50～200 nm，可以迅速地进入淋巴循环，且代谢慢，一般术后3～24 h均可探测。而美蓝染色法由于其随着时间的延长而逐渐被代谢，一般要求注射后15～60 min即需行SLN活检，这就要求术者准确掌握手术时间，以达到最好的显像率[17]；③患者的肿块大小、年龄、身体质量指数等也可能是相关影响因素[18]。肿瘤直径过大，癌细胞易堵塞原有淋巴管道，使得核素或美蓝无法聚集至前哨淋巴结；年龄过大或BMI指数较高均会降低患者对示踪剂的吸收[19]。

HUANG[20]等回顾性分析2 269例实施内乳淋巴结活检的乳腺癌患者后表明以下因素为IMLN转移的高危因素：①腋窝淋巴结阳性≥4枚；②内侧或中央区肿瘤伴腋窝淋巴结转移；③T3且年龄＜35岁；④T2伴腋窝淋巴结阳性；⑤T2伴肿瘤位于乳腺内侧或中央区。较多学者研究表明[2，8，20-22]，腋窝淋巴结转移患者其IMLN转移风险增高，也有少数研究提出ALN转移状况与IMLN转移状况无相关性[17]，更有学者提出相反的结论[23]。本研究因样本量较少，比较后结果提示ALN转移状况与IMLN转移状况有显著相关性，而与患者年龄、肿块位置及大小等无相关性，目前仍需增大样本量后再行进一步医学统计研究。

近期一项关于Ⅰ～Ⅲ期乳腺癌患者术后内乳淋巴结放疗的Meta分析结果表明[24]，内乳淋巴结放疗组与未放疗组比较，其5、10年生存期及10年无病生存期（disease free survival，DFS）、不良反应无差异，且局部复发率和远处复发率降低并未得到改善。但最近的研究提出，对存在IMLN转移高危因素的患者，行IMLN放疗能提高患者的DFS[24-25]。临床上对患者是否需要行内乳区放疗应充分考虑其综合状态。美国国立综合癌症网络（national comprehensive cancer network，NCCN）指南提出，对临床活检证实IMLN转移的患者或晚期实施保乳手术证实IMLN转移者应给予内乳区放疗，对其他乳腺癌手术中ALN状态为N1a或N2a情况下强烈建议IMLN放疗[26-27]。

本研究核素联合美蓝法内乳淋巴结活检成功率低，实际上这部分患者均存在腋窝淋巴结转移，在NCCN指南中此部分患者有内乳区放疗指征，因此该方法内乳淋巴结活检对此部分患者的临床实践意义不大。而对仅内乳淋巴结转移患者，未行内乳淋巴结活检则易漏诊而造成治疗不足。

综上所述，确定乳腺癌内乳淋巴结转移对患者的精确分期及判断预后有重要价值，并可指导临床辅助治疗。IM-SLN可以反映IMLN的转移情况，但目前关于IM-SLN的显像技术仍不成熟，需从检测技术（如加大示踪剂剂量、调整显像时间）、操作方法等方面进行改进，预期可以为内乳淋巴结清扫术提供依据，值得笔者更深入的研究。

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